2024 CSCO 指南会丨胃肠间质瘤指南更新要点解读

为提升临床肿瘤医师的专业技能和科研能力，助力我国临床肿瘤学领域的蓬勃发展，并进一步推动中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南的完善和应用，备受瞩目的2024年CSCO指南大会于济南顺利召开。在胃肠间质瘤专场中，北京大学肿瘤医院李健教授就2024胃肠间质瘤（GIST）诊疗指南的更新进行详细解读。

病理诊断

01

病理检测基本原则

Ⅰ级推荐中，去除SDHB中"标注（胃）"的推荐。

02

免疫组织化学检测

去除SDHA（非胃）的Ⅱ级推荐，井修订注释。

NTRK3重排在GIST中发生率很低，推荐检测抗体为clone EPR17341。增加一篇参考文献。

一项携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因GIST的临床病理学、免疫表型和分子研究结果显示，在46例WT GIST 中，发现2例 ETV6-NTRK3 融合的 GIST，只有1例的Pan-TRK表达呈阳性。而在6例Pan-TRK表达阳性的GIST中，只有1例携带NTRK融合。与荧光原位杂交 （FISH）和免疫组化（IHC）相比，二代测序（NGS）是筛选WT GIST(包括NTRK重排)的首选方法。结合研究及文献综述进行临床和病理学分析显示，发生NTRK重排的GIST更少发生在胃中，到目前为止，NTRK3融合在 GIST中比 NTRK1融合更常见。

03

分子检测内容-修订注释

检测基因突变包括KIT、PDGFRA、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、BRAF、NF1、KRAS和PIK3CA；检测基因重排包括FGFR1、NTRK3和BRAF。其中SDH亚单位和NF1多为胚系变异，Carney三联征涉及SDHC表观突变(启动子甲基化)，其他基因检测体系变异。

NTRK3和BRAF基因重排可采用FISH检测，或加做FISH用以验证NGS检测结果。

影像诊断-修订注释

注释b：MRI作为CT增强扫描禁忌或怀疑肝转移时进一步检查的手段。直肠GIST推荐MRI作为首选检查方法。多平面扫描至少包括轴位、冠状位和矢状位。

注释f：GIST治疗后体积缩小不明显或以坏死、囊变为主要征象者，建议参考Choi标准(见7.6)。目前证据表明Choi标准仅适于伊马替尼一线治疗患者，在舒尼替尼二线治疗的应用尚存争议;多中心研究表明联合CT征象能够提高预测效能。

CT征象结合RECIST 1.1标准评估舒尼替尼治疗胃肠间质瘤的疗效研究结果显示：RECIST 1.1标准在预测疾病进展方面的表现优于Choi标准。多变量分析显示，强化范围增大/强化程度增加、肿瘤血管增粗和RECIST PD是独立预测因素。制定了改良 RECIST(mRECIST)标准，显示训练队列和外部验证队列的AUC显著高于RECIST 1.1标准。评分=(3.10×RECIST PD)+(2.57×肿瘤血管增粗)+(2.42×强化范围增大/强化程度)-2.28。总体而言，mRECIST 标准将 CT 特征与 RECIST 1.1 标准相结合，在接受舒尼替尼治疗的 GIST 患者早期进展预测方面表现出优异的性能。

胃肠间质瘤外科治疗-延续既往推荐

注释:

a.对于术后肉眼无残留，仅病理镜下切缘阳性的患者，通常并无再次手术切除的指征；

b.手术切除后，根据危险度分级进行辅助治疗，具体见辅助治疗部分；

c.GIST很少发生淋巴结转移，一般情况下不必行常规清扫。SDH缺陷型GIST或可见淋巴结转移，如术中发现淋巴结病理性肿大的情况，须考虑有SDH缺陷型GIST的可能，应切除病变淋巴结；

d.肿瘤破裂及出血的原因包括术前发生的自发性肿瘤破裂出血以及术中触摸肿瘤不当造成的破裂出血。肿瘤破裂可显著影响患者预后。因此，术中探查需细心、轻柔，注意保护肿瘤完整。

药物治疗

01

转移性胃肠间质瘤一线治疗

增加NTRK融合GIST中，恩曲替尼的Ⅲ级推荐，并更新参考文献。

一项恩曲替尼治疗肿瘤相关适应症的单臂试验的患者疗效比较研究显示：在38例既往治疗期间疾病进展的患者中，恩曲替尼组的客观缓解率（ORR）为60.5%，最近一次既往治疗组的ORR为15.8%。恩曲替尼的中位无进展生存期（PFS）超过最近既往治疗的中位至停药时间。研究证实恩曲替尼在罕见的异质性成人人群中的相对有效性。2022年7月，恩曲替尼在我国获批，用于治疗12岁及以上NTRK融合阳性实体瘤，以及2024年2月，获批用于治疗1月龄以上NTRK融合儿童实体瘤患者。

02

转移性胃肠间质瘤二线治疗

延续瑞派替尼I级推荐(原发KIT外显子11突变)，更新参考文献。

一项随机、开放标签的 III 期试验（INTRIGUE），旨在进行瑞派替尼与舒尼替尼治疗伊马替尼治疗后晚期胃肠道间质瘤患者的比较。研究结果证实，在原发KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼组的中位PFS对比舒尼替尼组延长1.3个月，且瑞派替尼组ORR 较高，总体耐受性良好。最终分析显示中位OS延长2.7个月。安全性方面：瑞派替尼组相较舒尼替尼组3/4级TEAES及3/4级药物相关TEAES更低。

在我国进行的一项Ⅱ期、多中心、随机、开放标签研究，旨在评估瑞普替尼与舒尼替尼作为二线治疗方案，在伊马替尼治疗进展或不耐受的中国GIST患者中的疗效和安全性。结果表明，在原发KIT11突变人群中，瑞派替尼组的mPFS优于舒尼替尼组，瑞派替尼可将疾病进展或死亡风险降低54%，且独立放射学审查（IRR）及研究者评估的瑞派替尼的mPFS长于舒尼替尼，并且瑞普替尼组的ORR较高。安全性上，与舒尼替尼相比，接受瑞普替尼治疗的患者发生3/4级治疗相关不良事件更少。证实瑞普替尼在中国GIST患者中作为二线治疗显示出与舒尼替尼相似的疗效和良好的安全性。

03

基因突变与药物治疗效果相关性

增加“瑞戈非尼与阿伐替尼对KIT继发外显子17突变具有较好的抑制效果”描述。

一项Ⅰ期NAVIGATOR和Ⅰ/Ⅱ期CS3007-101研究的事后分析，纳入160例接受阿伐替尼治疗的K17突变患者，旨在探索阿伐替尼在非PDGFRA突变胃肠道间质瘤患者中的疗效。结果显示，KIT ALpos ABPneg：组的未校正和IPWBL校正的中位PFS均显著高于其他KIT突变组。证明阿伐替尼对KIT 继发外显子17 突变具有较好的抑制效果。

增加SDH缺陷型GIST的描述章节

01

SDH缺陷型胃肠间质瘤

琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型GIST是野生型胃肠间质瘤中最常见的类型，因其独特的生物学行为与不同的治疗策略而逐渐受到越来越多的重视。SDH缺陷型GIST主要发生在儿童和年轻人，女性居多，病灶几乎均原发于胃，极少数原发于小肠或其他部位，可合并淋巴结转移，肿瘤呈惰性发展特征。免疫组化可发现SDHB表达缺失，基因检测均无KIT/PDGFRA突变，部分患者可检测到SDH突变。

完整切除手术依旧是局限性SDH缺陷型GIST的主要治疗方法，建议术中进行区域淋巴结清扫，完整切除术后，不推荐伊马替尼辅助治疗；复发转移性SDH缺陷型GIST，目前尚缺乏精准的靶向药物治疗推荐，抗血管生成药物对控制或延缓肿瘤的进一步发展有一定作用；减瘤手术、射频消融、介入栓塞治疗可在多学科评估的基础上，谨慎用于部分病情适合的SDH缺陷型GIST。

从2008年开始，美国国立卫生研究院进行一项观察性研究，招募116例已知WT GIST患者(无 KIT或 PDGFRA 突变)患者，95例有可用病理组织，分别进行SDHB免疫组化，SDHX基因突变筛查，SDHC甲基化检查，还同时进行SDH胚系突变的筛查。结果显示，在 SDH 突变肿瘤患者中，62%为女性，中位年龄为23岁，约30%出现转移。SDHC-表观突变种瘤主要累及年轻女性，约40%表现为转移，SDH缺陷性肿瘤仅发生在胃中，并且具有惰性病程。

一项探究KIT/PDGFRA野生型胃肠道间质瘤的分子和临床病理特征的研究显示，在35例野生型 GIST 中，靶向 NGS 分析检测到NF1、SDH或 BRAP突变,有12例SDH-GIST，其中4例有SDHA突变，4例有SDHB突变，4例SDHB阴性染色。SDH-GIST主要见于胃，表现出上皮样细胞和多种特征，而SDH-GIST 患者的OS似乎分别优于BRAF-GIST或NF1-GIST。总之，SDH-GIST好发于年轻患者，胃中呈多灶性，临床惰性。

由西班牙、法国和意大利15个三级肉瘤中心开展的Ⅲ期临床研究(REGISTRI)，旨在探索瑞戈非尼在晚期KP-wt GIST患者中的一线治疗应用。研究共纳入15例惠者，中位随访时间为42个月，根据RECIST标准的中心评估，中位PFS为11个月，Choi标准评估为14.9个月，中位OS尚未达到;根据Choi标准，除PFS以外，未发现SDH缺陷GIST与临床结果之间存在显著相关性。亚组分析结果显示，SDH缺陷型GIST的PFS更长，证实瑞戈非尼在一线治疗野生型(尤其SDH缺陷型)GIST具有一定的临床获益。

编辑：Yayoi

审校：Ryland

排版：Ryland

执行：Squid

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