上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
铁死亡（ferroptosis）是一种由铁依赖的脂质过氧化作用驱动的非凋亡形式的程序性细胞死亡，而细胞膜磷脂动态重塑以防止磷脂过氧化诱导的膜损伤和逃避铁死亡的机制尚不清楚。
2024年4月26日，中山大学附属第三医院李隽、中山大学肿瘤防治中心宋立兵、 南方医科大学李博等 在 Nature 子刊Nature Cell Biology上发表了题为： LPCAT1-mediated membrane phospholipid remodelling promotes ferroptosis evasion and tumour growth 的研究论文。
该研究阐明了一条逃逸铁死亡的关键通路，LPCAT1介导的膜磷脂重塑促进铁死亡逃逸和肿瘤生长，而抑制LPCAT1可通过诱导铁死亡有效抑制肿瘤生长。这些发现为肿瘤治疗中靶向铁死亡提供了潜在新策略。
动态膜磷脂重构，特别是磷脂脂酰链组成的重构，通过被称为Lands循环的去酰基化和再酰基化途径，决定了膜的生物物理性质，从而影响其生物过程。磷脂是细胞脂质双层结构的组成部分，是细胞内容物与周围环境之间的功能屏障。不同的组织和细胞类型表现出不同的磷脂成分，细胞根据外界环境的变化动态重塑膜磷脂，以维持持续生长和应对外界应激。近年来大量研究表明，铁死亡（ferroptosis） 的启动和执行与膜磷脂过氧化作用密切相关 。
磷脂包括磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺 （PE） 、磷脂酰丝氨酸 （PS） 、磷脂酰肌醇 （PI） 和磷脂酰甘油 （PG） ，由两条疏水的脂肪酰基链和一个亲水的头部基团组成。 膜磷脂的脂酰部分在链长度和饱和程度上表现出相当大的多样性，这决定了细胞膜的生物物理性质，并影响膜相关的细胞过程 。
多不饱和脂肪酸（PUFA）链中双烯丙基位置的氢原子可被羟基自由基提取，导致脂质过氧化，引发膜损伤和铁死亡。 一些抗氧化蛋白或途径通过限制脂质过氧化物的产生来调节铁死亡 。例如，抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通过将脂质氢过氧化物（PUFA-OOH）转化为无毒的脂质醇类（PUFA-OH）来防止铁死亡，而铁死亡抑制蛋白1（FSP1）、二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）和GTP环化水解酶1（GCH1）通过捕获脂质过氧化物来抑制铁死亡 。 有趣的是，在磷脂脂酰部分快速周转的Lands循环中，也参与了细胞膜磷脂过氧化链的修复， 这是一个涉及氧化酰基链的替换以维持膜完整性的过程 。
该研究阐明了一条逃逸铁死亡的关键通路，溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（LPCAT1）通过Lands循环增加膜磷脂饱和度，从而降低膜多不饱和脂肪酸水平，保护细胞免受磷脂过氧化诱导的膜损伤，从而抑制铁死亡，在铁死亡抵抗中发挥关键作用 。
此外，肿瘤细胞在体内肿瘤形成能力的增强与LPCAT1表达上调和铁死亡抵抗状态的出现密切相关。抑制LPCAT1与铁死亡诱导剂联用，可协同触发铁死亡并抑制肿瘤生长。 因此，这些研究结果 揭示了LPCAT1在逃逸铁死亡方面的作用，并提示其有望成为人类肿瘤临床干预的一个新靶点。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01405-y
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