北京
肿瘤微环境 （TME） 已被证明在抵抗抗肿瘤免疫方面发挥重要作用。以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断疗法主要靶向TME，已经被成功用于治疗部分晚期癌症患者。然而，未被T细胞浸润或者只有很少T细胞浸润的“冷肿瘤”通常对这类疗法耐药。这些冷肿瘤约占实体瘤的 50%，是未来免疫治疗的主要挑战。
4月26日，最新发表在 Science Immunology 杂志上的一项研究中，耶鲁大学医学院陈列平教授团队揭示了一个潜在的癌症免疫治疗新靶点——PLA2G10（phospholipase A2 group 10）。研究显示，PLA2G10在肿瘤T细胞排斥中发挥关键作用，抑制PLA2G10的酶活性可增强T细胞浸润，并使PLA2G10过表达的肿瘤对免疫疗法敏感。
具体来说，在这项研究中，科学家们推测，T细胞无法浸润到人类肿瘤可能是由于TME中存在肿瘤源性T细胞排斥剂(T cell excluders,TCEs)， TCEs在人类肿瘤组织中过度表达，并积极干扰T细胞的流动性。
通过使用全基因组体外筛选平台，研究者们测试了超过一千种可溶性人类蛋白对T细胞向趋化因子信号迁移的影响，并确定PLA2G10是人类冷肿瘤的潜在TCE，该分子抑制了活化T细胞的趋化性。
PLA2G10是一种磷脂酶，可以切除磷脂的SN-2酰基链，释放游离脂肪酸和溶血磷脂分子。该研究证实，PLA2G10的磷脂酶活性是其T细胞排斥功能所必需的。PLA2G10将磷脂水解成小的脂质代谢物，从而抑制趋化因子介导的T细胞迁移。
鉴于PLA2G10的T细胞排斥功能，研究进一步分析了其在调节抗肿瘤免疫应答中的作用。结果显示，PLA2G10的过表达将T细胞排除在肿瘤外，并抑制抗肿瘤免疫反应。
PLA2G10过表达对肿瘤T细胞浸润及抗肿瘤免疫应答的影响
TCGA和GTEx数据库分析显示，与非肿瘤组织相比，PLA2G10 mRNA在多种人类癌症组织中表达上调，包括肺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺腺癌、乳腺浸润性癌、结肠腺癌、食管腺癌、胃腺癌、子宫内膜癌等。
人类癌症中PLA2G10上调与T细胞排斥和肿瘤免疫低下有关
T细胞浸润被证明是有效的抗PD-1免疫治疗所必需的。因此，PLA2G10上调可能会抑制癌症患者对抗PD-1治疗的临床反应。为了验证这种可能性，科学家们测量了接受抗PD-1免疫治疗的癌症患者血浆中的可溶性PLA2G10，以确定血清PLA2G10的存在是否与治疗反应差有关。研究结果表明，高PLA2G10浓度与抗PD-1免疫治疗耐药有关。
最后，研究调查了阻断PLA2G10能否增强T细胞浸润及抗肿瘤免疫反应，并发现，PLA2G10单抗1C11能够增加T细胞浸润，且当该单抗与PD-1单抗联合使用时，可以观察到显著的肿瘤抑制作用。
PLA2G10可被抗体阻断，增强T细胞浸润和抗肿瘤免疫反应
总结来说，该研究表明，PLA2G10在多种人类癌症中高表达，与T细胞排斥及抗PD-1治疗耐药相关，可能是开发癌症免疫治疗的潜在靶点。
值得一提的是，科学家们认为，PLA2G10可能是促成人类冷肿瘤形成的众多TCEs之一。更多TCEs的发现可能为开发新型癌症免疫疗法提供潜在的新靶点。
备注：文中图片均来自Science Immunology。
参考资料：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adh2334
[2]https://medicine.yale.edu/lab/chen/profile/lieping-chen/
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