JACS：首例利用Catellani反应实现1,2-硼氮杂环的多官能团化

1,2-硼氮杂环是苯环的重要芳香电子等排体，它利用BN单元取代了苯环上的CC单元（Figure 1）。由于BN骨架诱导所产生的独特极化性质，使得含1,2-硼氮杂环的分子在药物化学中展示出比相应碳环化合物更好的水溶性和生物利用度。与苯的饱和双环生物电子等排体（如双环[1.1.1]戊烷BCP）相比，具有芳香性的1,2-硼氮杂环的存在使得候选药物和蛋白质靶点之间可以维持π−π堆叠或CH-π相互作用。此外，1,2-硼氮杂环化合物在作为共轭有机材料时也会展现出不同的电子性质。尽管1,2-硼氮杂环在药物发现和材料开发方面具有巨大的潜力，但实现多取代单环1,2-硼氮杂环的合成，特别是具有5或6个不同取代基的多取代单环1,2-硼氮杂环的合成仍然是一个巨大的挑战。最近，美国芝加哥大学董广彬课题组发展了一种快速的模块化方法，其利用钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化（Catellani反应）实现了1,2-硼氮杂环的C3和C4双官能团化。在C2酰胺取代的NBE的促进下，一系列3-碘-1,2-硼氮杂环均可作为底物参与反应，且具有广泛的官能团兼容性。除了实现邻位芳基化以外，邻位烷基化过程也取得了初步成功。此外，一系列烯烃和亲核试剂均可参与转化来实现原位的C3官能团化。值得注意的是，该反应可规模化并可以通过后期官能团化实现六取代1,2-硼氮杂环的合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.,2024, DOI: 10.1021/jacs.4c01582上（Scheme 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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首先，作者以3-碘-1,2-硼氮杂环2a作为模板底物对邻位芳基化/原位烯基化的反应条件进行了探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用2a(0.10 mmol), 2-溴苯甲酸甲酯 (0.10 mmol), 苯乙烯 (0.105 mmol), Pd(TFA) 2 (0.01 mmol), BrettPhos (0.02 mmol),N1(0.20 mmol),A1(0.01 mmol), K 2 CO 3 (0.40 mmol), 在toluene/DME (0.1 M, 0.5 mL: 0.5 mL)中120°C反应18 h，可以以71%的产率得到邻位芳基化/原位烯基化产物3aa（entry 1）。控制实验表明，在不存在钯催化剂和降冰片烯的条件下反应是完全不发生的（entry 2, 3）。此外，吡啶酮A1的存在至关重要，其可以有效地促进CMD（concerted-metalation-deprotonation）过程（entry 5）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者探索了此转化的底物范围（Table 2）。实验结果表明此转化对不同的烯烃偶联配偶体以及不同取代的芳基溴亲电试剂均具有良好的兼容性，以中等至良好的产率得到相应的产物3aa-3ap。此外，作者还对其它亲电试剂和亲核试剂的兼容性进行了考察，包括原位氢化（3aq, 27%）、胺化（3ar, 42%）、炔基化（3as, 59%）和邻位烷基化（3at, 28%）过程均可实现，分别得到相应的产物3aq-3at。

接下来，作者又对3-碘-1,2-硼氮杂环的氮原子取代基以及C6位取代基的兼容性进行了考察。实验结果表明，氮上连有对氟苯基（3b, 57%）、对氯苯基（3c, 73%）、对甲苯基（3d, 70%）、对甲氧基苯基（3e, 64%）或二甲基芴（3f, 56%）的底物均可兼容。值得注意的是，N-未取代的3-碘-1,2-硼氮杂环也可以在Pd/NBE共催化下实现进一步官能团化，以55%的产率得到双官能团化产物3g。此外，C6位的不同取代，如含硫杂环（3h, 52%）、对三氟甲基苯基（3i, 44%）、联苯基（3j, 73%）、对苯氧基苯基（3k, 68%）、对叔丁基苯基（3l, 58%）和环己基（3m, 57%）等均可兼容。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证明此转化的实用性，作者进行了规模化反应（eq 1）。当使用2a为底物，在1克规模下反应时，仍可以以51%的产率（613 mg）得到产物3aa。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对合成出的产物进行了衍生化（Scheme 2）。首先，利用产物3ar在NCS存在下可以选择性地实现C5位氯化，以84%的产率得到4ar（Scheme 2A）。此外，产物3c中的酯基可以通过水解以98%的产率得到相应的羧酸产物4c。3c的酯基还可以通过DIBAL-H还原以86%的产率得到5c，其可以经历随后的DMP氧化以及铑催化的脱羰以两步64%的产率得到6c（Scheme 2B）。最后，作者通过产物3ai的氢化，以96%的产率得到了C3烷基化产物4ai（Scheme 2C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：美国芝加哥大学董广彬课题组首次利用Catellani反应实现了1,2-硼氮杂环的C3,C4双官能团化。该方法不仅填补了1,2-硼氮杂环 C4位点选择性官能团化的空白，而且还实现了六取代1,2-硼氮杂环的模块化合成。反应中C2酰胺取代的NBE在促进此转化中起着至关重要的作用。该方法具有良好的底物适用性和官能团兼容性，并可以进行克级规模合成，为新型硼氮杂环类化合物的合成提供了新的策略。

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