陈列平发现T细胞排斥剂，有望颠覆冷肿瘤治疗，已创立公司并完成6500万美元融资

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肿瘤微环境（TME）已被证明在抵抗自发性和治疗性抗肿瘤免疫中发挥主要作用。主要靶向TME的抗体介导的PD-1/PD-L1通路阻断疗法已成功治疗了一部分晚期癌症患者。然而，T细胞未浸润或浸润极少的肿瘤（即所谓的冷肿瘤）通常对免疫治疗耐药，这些冷瘤约占实体瘤的50%以上，是未来免疫治疗面临的主要挑战。

免疫冷肿瘤的形成可能是一个被动过程，例如抗原丢失或肿瘤抗原呈递受损、固有免疫系统活化不足和缺乏T细胞启动。有充分证据表明，有活性过程影响着冷肿瘤，包括T细胞排斥机制，例如TGF-β的过度表达、肿瘤间质形成的物理和功能屏障，以及阻止T细胞进入肿瘤的有害代谢产物的积累。近年来，冷肿瘤根据其病理表型分为两种不同的表型：免疫排斥和免疫沙漠，前者指肿瘤浸润T细胞（TIL）位于肿瘤周边或局限于间质而不能浸润到肿瘤实质，而后者则是肿瘤实质中几乎没有T细胞。

基于上述研究的治疗方法（包括固有免疫激活剂、癌症疫苗和TGF-β阻断剂等）在临床前研究中成功诱导了冷肿瘤的炎症反应，但早期临床研究未显示出显著疗效。同样，包括CAR-T在内的过继T细胞疗法在治疗B细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤方面显示出良好前景，但在实体瘤治疗中主要受到T细胞肿瘤浸润不足的阻碍。

这些情况表明，肿瘤中，尤其是免疫冷肿瘤中存在一种抵抗T细胞浸润的T细胞排斥机制。

2024年4月26日，耶鲁大学陈列平教授团队（张天祥、于伟伟、程潇潇等为第一作者）在Science Immunology期刊发表了题为：Up-regulated PLA2G10 in cancer impairs T cell infiltration to dampen immunity 的研究论文 。

该研究发现PLA2G10蛋白是人类冷肿瘤的一种T细胞排斥剂（TCE） ，其在人类癌症广泛高表达，发挥抑制T细胞肿瘤浸润的作用，而抑制PLA2G10，可增强肿瘤对免疫疗治疗的反应。 这项研究 解释了免疫冷肿瘤的形成原因，以及这些冷肿瘤是如何从T细胞免疫中逃逸的， 为对当前的免疫治疗耐药的癌症提供了新的潜在治疗靶点。

众所周知，T细胞向炎症组织的浸润在很大程度上依赖于趋化因子，局部趋化因子浓度梯度引导免疫细胞向炎症部位（例如肿瘤）迁移，趋化因子可以通过内皮细胞运输，甚至由内皮细胞产生，此外，趋化因子要么沉积在血管管腔一侧，要么储存在内皮细胞的囊泡中，对于白细胞的外渗是必不可少的。

有47种已知的趋化因子和20种趋化因子受体，它们的特定相互作用可以影响包括T细胞在内的几乎所有免疫细胞的移动性。虽然T细胞从肿瘤组织中排斥被归因于缺乏特定的趋化因子，但趋化因子的存在并不能完全预测大部分人类癌症中T细胞的浸润。趋化因子-趋化因子受体轴在多个水平上受到调节，包括小分子拮抗剂、诱饵受体和高浓度趋化因子对趋化因子受体的下调。然而，目前的证据并不表明这些机制在肿瘤中广泛存在。因此，这些途径在肿瘤进展中的作用尚不清楚，特别是在免疫冷肿瘤对T细胞的排斥。

研究团队推测，人类肿瘤中的T细胞浸润不足可能是由于肿瘤微环境（TME）中存在着肿瘤来源的T细胞排斥剂（T cell excluder，TCE），这些T细胞排斥剂在人类肿瘤组织中过度表达，并积极干扰T细胞的移动。这或能可以解释为什么自发性和治疗性T细胞介导的免疫在人类冷肿瘤中经常失败。TCE的存在也可能是先天免疫刺激物（例如Toll样受体配体和I型干扰素诱导剂）治疗失效的原因。

在这项研究中，研究团队利用体外高通量基因组筛选，测试了超过一千种可溶性人类蛋白对T细胞向趋化因子信号迁移的影响 ，从中确定了PLA2G10是人类冷肿瘤的潜在T细胞排斥剂（TCE）。

PLA2G10表达上调在人类癌症中广泛存在，并与肿瘤组织中T细胞浸润不良有关。免疫原性小鼠肿瘤中PLA2G10的过表达导致T细胞无法浸润，从而导致抗PD-1免疫治疗耐药。PLA2G10能够将磷脂水解为小的脂质代谢物，从而抑制趋化因子介导的T细胞迁移。使用PLA2G10的单克隆抗体1C11阻断其酶活性，能够增强T细胞浸润，并使PLA2G10过表达的肿瘤（结直肠癌、胰腺癌）对抗PD-1免疫治疗的敏感性增加。

该研究揭示了PLA2G10在肿瘤的T细胞排斥中的重要作用，从而指出了肿瘤免疫治疗的一个潜在新靶点。

该研究的意义在于揭示了一个新的“冷”肿瘤形成的机制，定义了一类新的内源性的T细胞排斥剂分子，为逆转“冷”肿瘤、提高T细胞浸润并增强免疫治疗反应提供了一个潜在的治疗靶点。该研究还为免疫细胞过继治疗，肿瘤疫苗等的研究和临床应用提供了新思路。

最后，研究团队表示，T细胞排斥剂（T cell excluder，TCE）的发现及其作用机制的阐明，可能有助于解释免疫冷肿瘤的形成原因，以及这些冷肿瘤是如何从T细胞免疫中逃逸的。这一发现为对当前的免疫治疗耐药的癌症提供了新的潜在靶点。

值得一提的是，基于这些发现，陈列平教授创立了一家名为Normunity的生物技术公司，该公司已于2022年10月宣布完成了6500万美元的A轮融资。该公司的目标是开发新型抗体药物， 促进免疫系统正常化，对抗癌症对免疫系统的逃逸，治疗当前免疫疗法无法触及的冷肿瘤。

Normunity 是“正常”（normal）和“免疫”（Immunity）这两个词的结合。Normunity 公司不是要开发新的免疫检查点抑制剂，也不是开发双特异性抗体或细胞疗法，而是使用抗体打破免疫系统与肿瘤治疗的障碍，让免疫系统正常化，解决T细胞无法进入冷肿瘤的问题，从而发挥抗癌作用。

Normunity 公司由Rachel Humphrey担任 CEO，她曾在百时美施贵宝（BMS）和阿斯利康（AstraZeneca）担任高管，并深度参与了Opdivo（抗PD-1单抗）和Imfinzi（抗PD-L1单抗）的开发。

陈列平，耶鲁大学UTC癌症研究讲席教授、耶鲁癌症中心免疫学部主任。陈列平长年从事免疫学机理及肿瘤免疫治疗和免疫疾病治疗的相关研究。陈列平是PD-L1的发现者，首次揭示PD-L1/PD-1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用，首创以抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症的方法，并因此享誉国际，荣获诸多科学大奖，2018年诺贝奖授予安德森癌症中心 James Allison 和日本京都大学的本庶佑，陈列平未获奖，曾引起广泛争议。

参考资料：

https://normunity.com/about-us/

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adh2334