Cell：揭秘肿瘤中的乳酸化修饰！苏州大学周芳芳团队揭示AARS1通过乳酸化p53促进肿瘤发生

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在细胞中，糖代谢有2种途径：线粒体氧化磷酸化和糖酵解。正常的哺乳动物细胞在有氧条件下，糖酵解被抑制。

而肿瘤组织会发生代谢改变， 1921年，德国科学家Otto Warburg观察到一种奇怪的现象：癌细胞的糖酵解异常活跃，即使在氧气充足的条件下。这种癌细胞在有氧状态下的糖酵解方式也被称为“Warburg效应”，Otto Warburg也因为发现细胞呼吸氧化转移酶而获得了1931年的诺贝尔生理或医学奖。

由此看来，在代谢活动增加、线粒体功能障碍以及肿瘤微环境等复杂因素的影响下，大多数癌细胞似乎对糖酵解“成瘾”了！值得注意的是，糖酵解会产生大量的乳酸，乳酸参与调节多种生物过程，例如免疫细胞分化、肿瘤免疫监视、纤维化、缺血性损伤，并通过一种被称为乳酸化的表观遗传修饰调节基因表达。然而，乳酸化修饰的发生机制一直没被研究。

2024年4月22日，苏州大学生物医学研究院周芳芳教授团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis 的研究论文。

该研究发现，丙氨酰-tRNA合成酶AARS1是一种 乳酸感知蛋白 和乳酸转移酶，在肿瘤细胞中介导全局赖氨酸乳酸化修饰，其靶蛋白包括著名的抗癌明星分子——p53，并有助于肿瘤的发生。这一发现表明，AARS1通过将肿瘤细胞代谢与蛋白质组改变相结合而参与肿瘤发生。

周芳芳教授

周芳芳，2008年在清华大学生物科学与技术系获得博士学位。2008-2013年在荷兰莱顿大学医学中心从事博士后研究。2013-2014年在荷兰莱顿大学医学中心任研究助理教授。2014年10月受聘于苏州大学医学部生物医学研究院。

蛋白质修饰是指在蛋白质生物合成之后对其进行的共价修饰作用，包括磷酸化、糖基化、乙酰化、甲基化等，修饰对于蛋白质发挥其功能具有重要作用。其中，赖氨酸乳酸化是一种将细胞代谢与蛋白质功能联系起来的蛋白质翻译后修饰。并在细胞重编程、神经兴奋，肿瘤发生和糖代谢等方面发挥着重要的生物学功能。

p53是一种极其重要的肿瘤抑制因子，参与DNA的损伤修复、细胞周期进程和应激存活等细胞生物学过程。p53活性在肿瘤发生过程中经常被抑制，有超过一半的癌症存在p53基因突变。因此，p53一直被誉为“基因组的守护者”。

值得一提的是，p53的活性也受翻译后修饰的调控，例如磷酸化、乙酰化和泛素化。因此，探究p53翻译后修饰调控的分子机制将会拓宽癌症患者的治疗策略，为肿瘤治疗领域开辟全新道路。

在这项最新研究中，周芳芳教授团队首先发现肿瘤来源的乳酸是p53的天然抑制因子，可促进p53乳酸化并抑制其活性，促进肿瘤的早期形成和增殖。为了鉴定介导p53乳酸化的蛋白质，研究团队进行了全基因组CRISPR筛选，并发现丙氨酰-tRNA合成酶——AARS1是细胞内的乳酸传感器和乳酸转移酶。

肿瘤来源的乳酸通过p53乳酸化抑制p53活性

在分子机制上，AARS1与乳酸结合并催化形成乳酸-AMP，随后将乳酸基团转移到赖氨酸残基上共价结合。蛋白质组学研究揭示了大量AARS1的靶蛋白，包括p53，其DNA结合结构域（DBD）的第120位赖氨酸(K120)和第139位赖氨酸(K139)可以被乳酸化。

此外，周芳芳教授团队还发现，大肠杆菌的AlaRS（EcAlaRS）也能催化真核蛋白质组和p53的乳酸化，这表明AARS1的乳酸转移酶活性是一种古老而保守的功能。

AARS1直接与乳酸结合，并以ATP依赖的方式促进赖氨酸乳酸化

研究团队还发现，p53的AARS1乳酸化阻止了其与含有p53应答元件（p53RE-DNA）的DNA结合，抑制p53的液-液相分离（LLPS）、DNA结合和转录激活，从而减少了p53在体内和体外的肿瘤抑制作用。

与之相印证，研究团队生成了携带结构性乳酸化赖氨酸残基（K120和K139）的p53变体，证明了模拟乳酸化的、疾病相关的p53变体同样表现出LLPS抑制和肿瘤生长抑制能力的降低。

p53的位点特异性乳酸化减弱了其DNA结合和液-液相分离（LLPS），从而减少了p53在体内和体外的肿瘤抑制作用

更重要的是，在携带野生型p53的癌症患者中，AARS1过表达与p53乳酸化修饰以及患者预后不良有关。研究团队还提供了一种利用β-丙氨酸阻止p53乳酸化的方法：在动物模型中，β-丙氨酸与乳酸竞争结合AARS1，减少p53乳酸化修饰，从而延缓肿瘤的发生发展、增强癌症化疗。

研究模式图

总而言之，这项发表于Cell的研究表明，丙氨酰-tRNA合成酶AARS1介导了p53的乳酸化修饰，将肿瘤细胞代谢与蛋白质组修饰改变相结合而参与肿瘤的发生发展。这一发现拓展了对蛋白质乳酸化修饰的分子机制的认知，揭示了乳酸代谢物与肿瘤发生发展之间的直接相互作用。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00397-0