上海
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作者：Sophia
导读：自enfortumab vedotin获批用于治疗尿路上皮癌以来，Nectin-4抗体-药物偶联物（ADC）的研究和开发大大加快。
2024年4月25日，复旦大学章旭耀、叶定伟、鞠佃文共同通讯在期刊《Cell Death & Disease》上发表研究论文“A potential strategy for bladder cancer treatment: inhibiting autophagy to enhance antitumor effects of Nectin-4-MMAE”，在这项研究中，我们利用 Nectin-4-MMAE （DAR4），一种 I/II 期试验中的 Nectin-4 ADC 来阐明这些问题。Monomethyl auristatin E （MMAE） 是一种具有高细胞毒性的微管抑制剂，广泛用于 ADC 的有效载荷。在体外和体内环境中，我们的研究结果表明，Nectin-4-MMAE对人类膀胱癌细胞表现出显著的细胞毒性。更重要的是，我们发现自噬是由Nectin-4-MMAE触发的。值得注意的是，自噬抑制剂与Nectin-4-MMAE联合使用可进一步增强Nectin-4-MMAE的抗肿瘤功效。我们的研究结果表明，抑制自噬增强了Nectin-4-MMAE的抗肿瘤作用，强调了利用Nectin-4-MMAE和自噬抑制剂的联合治疗方法更有效的膀胱癌治疗的潜力。
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06665-y
研究背景
01
抗体-药物偶联物（ADC）近年来取得了重大进展，特别是在治疗Her-2阳性实体瘤方面。作为一种在多种癌症类型中异常表达的I型跨膜蛋白，nectin-4（也称为PVRL4）已成为ADC研发的非常有前途的靶点。Enfortumab vedotin （EV） 是第一个获得 FDA 批准的用于转移性尿路上皮癌的 nectin-4 ADC。然而，在 EV-301 中，一项全球、开放标签的 EV III 期试验，~30% 的患者未能从 EV 中获益。同时，对ADC的初级和次级耐药性似乎是不可避免的。据报道，在各种ADC中，抗原下调和药物转运受损。因此，挖掘潜在的机制并最大限度地发挥ADC的潜力以造福更多患者仍然是一个亟待解决的问题。
自噬，特别是大自噬（macroautophagy），是一种保守的细胞过程，通过形成双膜自噬体参与受损细胞器或蛋白质的降解。这些自噬体随后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，促进其内容物的降解。细胞可以通过自噬在营养有限或压力的情况下忍受和存活。多项研究表明，自噬可能在初始阶段作为癌细胞对药物治疗引起的压力反应的保护机制。相反，过度的自噬会导致自噬细胞死亡，使自噬成为一把双刃剑。在关于ADC治疗和自噬的有限研究中，自噬在ADC治疗中的可变作用尚不清楚。因此，Nectin-4 ADC是否诱导自噬以及自噬在Nectin-4 ADC治疗中的作用对于提高Nectin-4 ADC的治疗效果具有重要意义。
研究结果
02
在这项研究过程中，我们发现自噬在Nectin-4-MMAE治疗过程中是一种细胞保护机制，并提出了一种增强Nectin-4-MMAE在膀胱癌中的抗肿瘤作用的策略。Nectin-4-MMAE在30分钟内迅速内化到膀胱癌细胞中并释放MMAE，诱导半胱天冬酶介导的细胞凋亡发生并导致肿瘤细胞生长的抑制。转录组学显示，用Nectin-4-MMAE处理的膀胱癌细胞中的自噬相关基因发生了显著改变，这表明自噬被Nectin-4-MMAE激活。此外，通过对自噬体积累的超微结构分析、自噬通量的免疫荧光以及免疫印迹自噬标记蛋白 SQSTM1 和 LC3 I/II 来表征自噬活化。重要的是，通过LY294002和氯喹抑制自噬显著增强了 Nectin-4-MMAE 在膀胱癌细胞中的细胞毒性作用。此外，我们检测到 AKT/mTOR 信号级联参与 Nectin-4-MMAE 诱导自噬。Nectin-4-MMAE和自噬抑制剂的组合在HT1376异种移植肿瘤模型中显示出增强的抗肿瘤作用。在接受单剂量Nectin-4-MMAE后，与仅接受一种治疗的组相比，接受联合治疗的组显示出肿瘤大小显著减小。值得注意的是，联合治疗组中的一只小鼠实现了肿瘤的完全缓解。H&E染色和免疫组化（裂解半胱天冬酶-3，ki67）表明，联合组的细胞凋亡和坏死显著增加。这些发现证明了自噬在Nectin-4-MMAE治疗过程中的细胞保护作用，并强调了Nectin-4-MMAE与自噬抑制剂联合治疗膀胱癌的潜力。
研究结论
03
综上所述，Nectin-4-MMAE通过膀胱天冬酶依赖性细胞凋亡在膀胱癌细胞中显示出抗肿瘤作用。在此过程中，在 HT1376 和 SW780 细胞中均观察到 Nectin-4-MMAE 诱导自噬。我们的研究进一步强调了自噬在Nectin-4-MMAE处理过程中的细胞保护作用（图7）。抑制自噬显著增强了Nectin-4-MMAE诱导的细胞凋亡和细胞毒性，并增强了Nectin-4-MMAE在体内的抗肿瘤功效。因此，所提出的将 Nectin-4-MMAE 与自噬抑制剂相结合的方法为膀胱癌治疗提供了一条有希望的途径，并以强大的实验验证和理论原理为基础。
自噬抑制增强Nectin-4-MMAE的抗肿瘤作用
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06665-y
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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