免疫检查点阻断(ICB)已经成为一种革命性的肿瘤免疫疗法,在多种癌症类型中展现出持久的临床反应。然而,目前的ICB治疗仅使少数癌症患者受益,仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳。其中一个重要原因,便与I型主要组织相容性复合物(MHC-I)相关。
MHC-I就像是细胞的展示窗口,它们可以与细胞内的抗原肽结合,并将这些肽段递呈到细胞表面。这样,杀伤性T细胞通过识别这些抗原肽,就能读懂细胞内部的健康状态,并消灭那些癌变的异常细胞。
早期研究显示,由于DNA突变、RNA下调、表观遗传沉默等因素,在超过65%的肿瘤中,MHC-I分子表达缺失了。抗原递呈存在缺陷的肿瘤无法被T细胞识别、破坏,这些“冷肿瘤”也成为肿瘤免疫治疗的一大难点。
有趣的是,我们的免疫系统其实存在对付MHC-I缺失的机制:在体内巡逻的自然杀伤(NK)细胞可以识别并且攻击由于病毒感染等原因而缺少MHC-I的细胞。然而,目前癌症免疫学中面临的一个主要难题是:为什么具有MHC-I缺陷的肿瘤却不能被NK细胞杀死呢?
2024年4月23日,寻百会生物(GV20)肖腾飞博士、刘小乐博士、胡熙浩博士等在国际顶尖学术期刊"Cell"上发表了题为" IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target "的研究论文。
该研究发现了一个全新的免疫检查点——IGSF8,其通过与人类NK细胞上的KIR3DL2受体相互作用而抑制NK细胞功能,单独使用抗IGSF8抗体或将其与抗PD-1抗体联合使用,均可抑制肿瘤生长。
目前,寻百会生物正在进行这项 First in Class 的NK免疫检查点疗法的1期临床试验。
IGSF8是免疫球蛋白超家族中EWI亚家族的一员。在筛选出IGSF8之后,为了进一步明确IGSF8在肿瘤免疫逃逸中的作用,研究团队通过一系列体外细胞实验发现,肿瘤细胞表面的IGSF8可以通过抑制NK细胞脱颗粒(degranulation)进而逃避NK细胞介导的细胞毒性。
在不同类型的肿瘤细胞系中,IGSF8的缺失促进了NK细胞的杀伤作用,表明IGSF8在不同癌症中具有广泛抑制功能;在随后的小鼠荷瘤实验中,研究团队进一步验证敲除IGSF8可以显著抑制肿瘤的生长,表明IGSF8是NK细胞检查点和新型免疫治疗靶点。
接下来,研究团队发现KIR3DL2的缺失会降低 IGSF8与NK细胞的结合能力。随后的实验也证实,IGSF8和人类NK细胞上的KIR3DL2受体存在特定的相互作用,这种相互作用抑制了NK细胞介导的细胞毒性。与此类似,Klra9是小鼠NK细胞的IGSF8受体,其与KIR3DL2在对NK细胞的调控中发挥着保守功能。
研究团队还采用生物信息学分析与实验相结合的方式,证实了IGSF8主要在神经元组织中表达,它的敲除并不影响正常细胞的存活。生物信息学数据显示,IGSF8的过表达也与许多肿瘤细胞的低抗原呈递、低免疫浸润和较差的临床预后相关。
基于对IGSF8-KIR3DL2免疫检查点信号轴的发现,寻百会团队利用公司的STEAD AI平台从头设计了针对人和鼠IGSF8都具有具有高亲和力的单克隆抗体IGSF8.06。通过多个小鼠肿瘤模型实验,研究人员验证了IGSF8.06抗体可以阻断IGSF8与NK受体KIR3DL2的相互作用,从而增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。
最后,研究团队进一步评估了IGSF8.06抗体与PD1抗体联合治疗黑色素瘤、肺癌、结肠癌和乳腺癌等不同肿瘤模型的效果。结果在所有的肿瘤模型中,两种抗体联用的治疗效果均超过了IGSF8.06单一疗法,展现出显著的协同效应。RNA-seq分析还表明,IGSF8.06治疗增加了NK细胞介导的细胞毒性、抗原加工和递呈、细胞黏附分子以及T细胞信号转导。
综上所述,IGSF8作为一个全新的免疫检查点,能够抑制NK细胞的细胞毒性,可以成为一个抑制肿瘤免疫逃逸的新靶点。针对IGSF8的单克隆抗体,无论是单独使用或与PD1抗体联合应用,在多个小鼠肿瘤模型中都显示出不错的治疗效果。
论文链接:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.039
助力医学研究高质量发展,推动医学科技创新转化!
评审指导 | 语言服务 | 格式化处理 | 选刊指导
基础方案设计 | 数据挖掘 | 数据分析
项目设计指导 | 项目调整优化 | 项目设计评审
特别声明:以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布,本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.