刘光慧：衰老疫苗——通往人类健康衰老之路团队

编译丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

衰老过程的特点是身体的生理功能逐渐下降，这在分子、细胞、组织和器官水平上都有体现。目前已经确定了衰老的十二大标志，包括细胞衰老、干细胞衰竭、基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质平衡丧失、巨噬功能丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍、慢性炎症、微生态失调和细胞间通讯改变

衰老是许多慢性疾病（例如阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、骨关节炎、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和癌症等）发展的一个重要促进因素。针对年龄相关疾病或衰老本身的干预措施具有实现健康老龄化的巨大潜力。

健康的生活方式（例如运动、热量限制饮食）已被证明可以有效地对抗衰老和年龄相关的疾病。此外，近年来，小分子药物干预、基因干预和细胞干预作为老年保护策略取得了进展。虽然这些干预措施已被证明有效，但它们也有缺点——小分子通常缺乏靶向特定细胞群或组织的特异性，并且可能无意中抑制抗凋亡通路，从而对正常组织造成脱靶效应风险。而基因水平的干预可能导致长期不良效应（例如肿瘤转化），因此，迫切需要开发新的干预措施来解决衰老的问题。

疫苗接种通过靶向特定抗原和诱导免疫反应，为对抗衰老和衰老相关疾病提供了一种有前途的策略。

2024年4月15日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、北京基因组研究所（国家生物信息中心）任捷研究员和张维绮研究员等在Nature Aging期刊发表了题为：Targeting aging and age-related diseases with vaccines 的综述论文。

该论文全面综述了近年来针对衰老相关疾病的疫苗干预研究展，包括阿尔茨海默病、2型糖尿病、高血压、腹主动脉瘤、动脉粥样硬化、骨关节炎、纤维化和癌症，总结了目前识别疾病相关抗原和诱导针对这些靶标的免疫应答的方法。还回顾了靶向清除衰老细胞的疫苗的最新进展，讨论了推进这些疫苗治疗潜力的后续发展，包括改进和在人类临床试验中充分证明其有效性，以及严格评估这些疫苗策略的安全性和长期效果。

自1796年世界上第一种疫苗（天花疫苗）被发明以来，疫苗接种在预防传染病方面取得了显著成功。而最近，疫苗技术已经超越了最初预防传染病的目标，并越来越多地应用于癌症等疾病的治疗。

有效的疫苗激活先天免疫系统，立刻引发对入侵病原体的反应。这种反应随后触发适应性免疫系统，诱导体液免疫产生抗体以提供保护，并诱导细胞免疫针对已经感染的细胞。此外，疫苗诱导病原体特异性记忆淋巴细胞的形成，在再次感染时产生快速反应。疫苗通常由抗原或产生抗原的物质、载体分子和增强抗原免疫原性的佐剂组成。根据其制造方法，疫苗分为传统和非传统类型。传统疫苗包括减毒活疫苗和灭活疫苗，非传统疫苗根据生产技术分类，即病毒或非病毒疫苗平台。这些非传统疫苗包括腺病毒疫苗、逆转录病毒疫苗、核酸疫苗、细胞疫苗等。

随着新型疫苗平台和生物标志物的发现，疫苗正在向传染病以外的疾病领域拓展，并追求长期保护作用，疫苗有望在广泛的疾病领域得到应用，甚至包括缺乏已知靶点的疾病。

针对特定分子、病原体或细胞群的疫苗方法可以在疾病发展中发挥预防和治疗作用。例如，最近在小鼠中的概念验证研究证明了一种通过靶向衰老细胞抗原来消除衰老细胞的疫苗的有效性，成功地减少了动脉斑块的形成。这种疫苗策略为干预衰老和年龄相关疾病提供了新途径，具有减少注射次数、提高患者依从性、节约潜在成本和提高靶向效率的潜在好处。目前，衰老疫苗主要通过靶向衰老细胞表面高表达的分子来清除衰老细胞。另一方面，针对年龄相关疾病的疫苗主要针对疾病发展中的关键介质。

在这篇综述中，作者们系统总结了年龄相关疾病和衰老的疫苗的研究进展，并讨论了相关挑战。对于年龄相关疾病疫苗，该论文主要关注那些已经进入临床试验的研究。虽然迄今为止，针对延缓衰老的衰老疫苗的报道数量有限，但希望通过从年龄相关疾病疫苗的临床试验和研究中汲取灵感，该综述可以为衰老疫苗（senolytic vaccines）的安全、递送平台和利用策略提供参考。该综述表明，靶向衰老细胞的疫苗在对抗年龄相关疾病方面的应用仍然很稀缺，但具有强大潜力。作者希望该综述将有助于澄清该领域需要进一步探索的关键问题。

疫苗技术和衰老治疗相关里程碑时间线 ：几个世纪以来，疫苗技术不断发展，产生了各种疫苗平台。 近几十年来，我们对衰老细胞特征的了解取得的进步，使我们能够确定衰老的干预措施。

疫苗技术和衰老治疗相关里程碑时间线

年龄相关疾病及其疫苗干预方法：包括阿尔 茨海默病（AD）、2型糖尿病 （T2D） 、高血压 （Hypertension） 、腹主动脉瘤 （AAA） 、动脉粥样硬化 （Atherosclerosis） 、骨关节炎 （OA） 、纤维化 （Fibrosis） 。

年龄相关疾病及其疫苗干预方法

免疫治疗和预防阿尔茨海默病的疫苗策略：阿尔茨海默病疫苗接种策略旨在通过诱导适应性免疫系统产生特异性抗体来降低大脑中Aβ和tau蛋白的水平。使用具有神经保护作用的多肽也是干预阿尔茨海默病的一种潜在方法。此外，固有免疫细胞也被用于帮助降低Aβ和tau蛋白。

免疫治疗和预防阿尔茨海默病的疫苗策略

免疫治疗和预防2型糖尿病的疫苗策略：2型糖尿病疫苗已经在小鼠模型中进行了评估，它们靶向DPP4和IL-1β等分子，这些分子会破坏相关的生理通路，从而使它们的水平恢复正常，并降低糖尿病并发症的发生率。

免疫治疗和预防2型糖尿病的疫苗策略

对抗年龄相关血管病变的疫苗策略：针对年龄相关血管病变的疫苗，包括高血压、动脉粥样硬化和动脉粥样硬化，已经在小鼠模型或临床试验中进行了评估，它们通过靶向在血压控制、脂质代谢和血管生理状态方面具有关键作用的分子，帮助重建健康的心血管环境。

对抗年龄相关血管病变的疫苗策略

癌症疫苗的主要开发平台和免疫机制：利用各种类型的疫苗平台，肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA）通过转录、翻译和蛋白质加工，与MHC I类和MHC II类分子呈递到抗原递呈细胞的表面，然后激活或诱导CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和B细胞来消除癌细胞。

癌症疫苗的主要开发平台和免疫机制

用于免疫治疗的潜在衰老细胞抗原：将衰老细胞中高表达的膜蛋白作为疫苗抗原或免疫细胞靶点（转基因或天然），诱导产生特异性抗体，以清除衰老细胞或直接杀死体内的相应衰老细胞。

用于免疫治疗的潜在衰老细胞抗原

中，论文作者表示，尽管衰老疫苗的研究遇到了许多尚未解决的挑战，但这些障碍不应阻止我们探索这种新的健康衰老的治疗干预。通过采用预防医学的原则，利用疫苗及时清除衰老细胞，我们可能比干预失调的系统获得更有效的结果。从年龄相关疾病疫苗研究中获得的见解为衰老疫苗的开发提供了宝贵参考。随着疫苗开发技术的进步，优化疫苗递送系统，以及对衰老细胞表面抗原的了解增加，我们乐观地认为，衰老疫苗的安全性和有效性最终将得到改善。该领域的持续研究和发展，特别是通过严格的临床前研究和临床试验来验证衰老疫苗的安全性和有效性，有望解决人口老龄化带来的挑战并促进健康长寿。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）任捷研究员和张维绮研究员为论文共同通讯作者。中国科学院动物研究所博士研究生吴若晨，杜克大学孙菲为共同第一作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00597-0