GLP-1RA可能具有肝保护作用？《柳叶刀》刊登新研究证据

*仅供医学专业人士阅读参考

治疗脂肪肝，这个降糖药物或可大显身手！

脂肪性肝病（FLD）已取代慢性乙型肝炎成为我国最常见慢性肝病，对人民健康和社会发展构成严重危害。其中，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）[1]。

NAFLD不仅可以导致肝病残疾和死亡，还与代谢综合征（MetS）、2型糖尿病（T2DM）、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。随着肥胖和MetS的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因[2]。并且，越来越多的乙型肝炎病毒慢性感染者合并NAFLD，严重危害人民生命健康[3]。因此，探索NAFLD与MetS、T2DM等疾病的综合管理方案，成为目前临床的焦点。

NAFLD蔓延，诊断与评估需标准化

我国NAFLD患病率变化与肥胖症、T2DM和MetS流行趋势相平行。据统计，目前我国成人总体肥胖、腹型肥胖、T2DM患病率分别高达7.5%、12.3%和11.6%。一方面，肥胖症、高脂血症、T2DM患者NAFLD患病率分别高达60%～90%，27%～92%和28%～70%；另一方面，NAFLD患者通常合并肥胖症（51.3%，95% CI：41.4%～61.2%）、高脂血症（69.2%，95% CI：49.9%～83.5%）、高血压病（39.3%，95% CI：33.2%～45.9%）、T2DM（22.5%，95% CI：17.9%～27.9%）以及MetS（42.5%，95% CI：30.1%～56.1%）[4]。

NAFLD大流行，与此同时，NAFLD的诊断与评估也需要进行标准化，从而更好地识别和治疗。

NAFLD的诊断需要有弥漫性肝细胞脂肪变的影像学或组织学证据，并且要排除乙醇（酒精）滥用等可以导致肝脂肪变的其他病因。因无特异性症状和体征，大部分患者因偶然发现血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）增高或者影像学检查结果显示弥漫性脂肪肝而疑诊为NAFLD。NAFLD的评估包括定量肝脂肪变和纤维化程度，判断有无代谢和心血管危险因素及并发症、有无肝脏炎症损伤以及是否合并其他原因的肝病。

另外，NAFLD与MetS互为因果，代谢紊乱不但与T2DM和心血管疾病高发密切相关，而且参与NAFLD的发生和发展。疑似NAFLD患者需要全面评估人体学指标和血清糖脂代谢指标及其变化。鉴于心血管事件是影响NAFLD患者预后的主要因素，所有NAFLD患者都应进行心血管事件风险评估[5]。

管理NAFLD，从MetS、T2DM共同管理开始

既然已经了解了NAFLD的诊断，那么，临床对NAFLD进行管理的方法有哪些？鉴于NAFLD是肥胖和MetS累及肝脏的表现，大多数患者肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段，治疗NAFLD的首要目标为减肥和改善IR，预防和治疗MetS、T2DM及其相关并发症，从而减轻疾病负担、改善患者生活质量并延长寿命；次要目标为减少肝脏脂肪沉积，避免因"附加打击"而导致NASH和慢加急性肝功能衰竭；对于NASH和脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、HCC及其并发症的发生。

● 生活方式干预[6]：减少体质量和腰围是预防和治疗NAFLD及其合并症最为重要的治疗措施。对于超重、肥胖，以及近期体质量增加和"隐性肥胖"的NAFLD患者，建议通过健康饮食和加强锻炼的生活方式教育纠正不良行为。1年内减重3%～5%可以改善MetS组分和逆转单纯性脂肪肝，体质量下降7%～10%能显著降低血清氨基转移酶水平并改善NASH。

● 药物治疗[6]：

➤ 针对MetS：对于3～6个月生活方式干预未能有效减肥和控制代谢危险因素的NAFLD患者，建议根据相关指南和专家共识应用1种或多种药物治疗肥胖症、高血压病、T2DM、血脂紊乱、痛风等疾病。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以安全用于NAFLD和NASH患者的高血压病的治疗。尽管二甲双胍对NASH并无治疗作用，但其可以改善IR、降低血糖和辅助减肥，建议用于NAFLD患者T2DM的预防和治疗。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）不仅具备多重降糖机制，而且能够减肥和改善IR，适合用于肥胖的T2DM患者的治疗。

➤ 针对肝脏损伤：鉴于改变生活方式和应用针对MetS的药物甚至减肥手术难以使NASH特别是肝纤维化逆转，为此有必要应用保肝药物保护肝细胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纤维化。目前在我国广泛应用的水飞蓟素（宾）、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二胺、还原型谷胱甘肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧胆酸等针对肝脏损伤的治疗药物安全性良好，部分药物在药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病等患者中已取得相对确切的疗效，但这些药物对NASH和肝纤维化的治疗效果仍需进一步的临床试验证实。

● 手术治疗[6]：

➤ 代谢手术：代谢手术可以有效控制代谢紊乱，甚至逆转T2DM和MetS。代谢手术不但可以缓解包括纤维化在内的NASH患者的肝组织学改变，而且可能降低心血管疾病病死率和全因死亡率，但其改善肝脏相关并发症的作用尚未得到证实。

➤ 肝脏移植手术：NAFLD对肝脏移植手术的影响涉及到移植的供体和受体两大方面，目前已面临脂肪肝作为供肝而出现的移植后肝脏原发性无功能的高发风险。肝移植术后NAFLD复发率高达50%，并且有较高的心血管并发症的发病风险。肝移植术后仍须有效控制体质量和防治糖脂代谢紊乱，从而最大程度降低肝移植术后并发症发生率。

总之，管理NAFLD需要从MetS、T2DM的共同管理入手，通过多维度、多层次的治疗手段，实现全面、有效的疾病控制。

《柳叶刀》新证：司美格鲁肽助力脂肪肝管理

《非酒精性脂肪性肝病防治指南》提出[6]，可应用GLP-1RA改善IR，从而进一步改善NAFLD。GLP-1RA在多个器官/组织中均可发挥作用，已被证明可降低T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c），并与心血管高风险糖尿病患者不良心血管结局风险降低相关。

近期发表于《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》的一项研究，评估了长效GLP-1RA——司美格鲁肽在NASH和代偿性肝硬化患者中的疗效和安全性[7]。

研究结果显示，司美格鲁肽并未显著改善纤维化或使NASH缓解，但在改善肝酶、肝脂肪变性、体重、糖尿病控制以及血脂指标（如甘油三酯和VLDL-C）方面表现积极。研究纳入71例经活检证实的NASH相关肝硬化患者，接受为期48周的司美格鲁肽或安慰剂治疗。虽然主要终点未达到显著差异，但司美格鲁肽在多个次要终点上显示出积极效果，包括肝脂肪变性的减少、体重的显著降低以及糖尿病相关指标的改善。安全性方面，司美格鲁肽组与安慰剂组的不良事件和严重不良事件发生率相似，肝肾功能保持稳定。这一研究结果为NASH及代偿性肝硬化患者的治疗提供了新方向。

小结

NASH的确切致病原因尚不清楚，可能与肥胖，IR、T2DM和血脂异常等有关。当前我国肥胖和MetS患病率增长迅速，NAFLD患病率已经赶超欧美等地区发达国家并已成为我国肝病和代谢领域的新挑战。有研究表明，GLP-1RA药物司美格鲁肽可能具有肝保护作用，有望成为临床新期待。

参考文献

[1]RinellaME, et al. JAMA, 2015, 313( 22): 2263- 2273.
[2]DiehlAM, et al. N Engl J Med, 2017, 377( 21): 2063- 2073.
[3]WangFS, et al. Hepatology, 2014, 60( 6): 2099- 2108.
[4]KwokR, et al. Gut, 2016, 65( 8): 1359- 1368.
[5]YuC, et al. J Hepatol, 2012, 56( 1): 241- 247.
[6]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组, 等.中华肝脏病杂志, 2018,26(3): 195-203.
[7]Loomba R, et al. (2023). Lancet Gastroenterol Hepatol.

专家简介

张雨薇 教授

医学博士、教授、博士生导师

四川大学华西医院内分泌代谢科书记兼副主任
曾赴加拿大西安大略大学、美国哈佛医学院及香港中文大学学习
作为课题负责人获得国家自然科学基金面上项目、国家青年自然科学基金、四川省科技支撑计划项目、四川省科技计划重点研发项目、四川省科技厅区域创新合作项目等课题，主研国家自然科学基金重点项目1项。
学术任职：
中华医学会内分泌学分会青年委员
中华医学会糖尿病学分会神经病变学组委员
中华医学会糖尿病学分会罕见病学组委员
四川省医学会内分泌暨糖尿病专委会委员
第十三批四川省学术和技术带头人后备人选

“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”

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