2024 AACR | 多激酶抑制剂的春天

前言

近几十年来激酶抑制剂作为极具潜力的靶点，一直被研究者青睐。随着技术的不断进步和研究的深入，小分子激酶抑制剂的应用范围也在不断扩大，其在肿瘤治疗领域的前景愈发广阔。在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，来自中国的创新药企聚焦新型多激酶抑制剂，带来了一系列具有前沿性和潜在革命性的新型候选药物。

BB5523：具有HPK1、VEGFR2和TNIK抑制作用的多种激酶抑制剂，可增强肿瘤免疫

既往研究表明，免疫抑制性肿瘤微环境和异常信号通路是肿瘤细胞增殖的关键所在，而造血祖细胞激酶1（HPK1）抑制剂在激活耗竭T细胞及增强抗肿瘤免疫效应方面发挥重要作用。VEGF-VEGFR2信号通路已经成为抗血管生成治疗的核心靶点，TRAF2和NCK相互作用蛋白激酶（TNIK）是生发中心激酶家族的成员。此外，已有研究显示，Wnt信号传导对于结直肠癌（CRC）的增殖和进展至关重要。鉴于阻断多种信号通路中的关键激酶可抑制癌细胞的增殖、侵袭和转移，因此，研究旨在将这些功能融合于新一代免疫肿瘤学小分子用于癌症治疗。

BB5523通过基于结构的药物设计开发，并通过SAR分析和药物化学迭代进行优化。将生化试验和细胞碱基功能试验应用于化合物评价。在小鼠中进行了药代动力学（PK）和初步毒性研究。在小鼠中进行CDX和同基因肿瘤模型，以评估BB5523单药的体内疗效。

研究表示，BB5523对HPK1具有高抑制作用，对于包括FYN和ZAP70在内的其他TCR信号激酶表现出良好的选择性。BB5523对于HPK1激酶活性的抑制作用（IC50=3.3nM）强烈抑制了下游生物标志物SLP-76的磷酸化（IC50=30nM），并促进了纯化人T细胞和人外周血单核细胞中IL-2的分泌。BB5532还显示出对VEGFR2（IC50=1.6nM）和TNIK（IC50=0.7nM）的良好活性作用，对于癌细胞增殖至关重要。

在体外试验中，BB5523也表现出对多种肿瘤细胞增殖的抑制作用。此外，BB5523的PK谱显示出良好的口服生物利用度（F>80%）。在初步安全性评估中，按100mpk剂量持续给药14天的小鼠未观察到异常症状。研究表明，BB5523在TE-8、JIMT-1、B16-F10和MC38肿瘤模型中都显示出显著的肿瘤抑制作用。

BB5523作为一种有效的口服小分子激酶抑制剂，通过抑制HPK1，增强了机体抗肿瘤作用，并阻断了肿瘤微环境中的关键信号通路。BB5523在体外和体内显示了出色的疗效，具有良好的耐受性。BB5523的临床前研究正在进行中。

LNX231：靶向FLT3的多激酶抑制剂，在FLT3突变AML模型中具有强大的体内疗效

LNX231是一种重要的靶向FLT3的多激酶抑制剂，既能直接杀伤癌细胞，又能促进肿瘤免疫作用。LNX231在生化试验中能够有效抑制Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）活性（IC50=3.5nM）,并显著抑制了FLT3-D835Y（IC50=20nM）和FLT3 ITD（IC50=4.4nM），还可以通过RAS-MARK和JAK-STAT通路抑制了FLT3突变AML细胞系的增殖。研究发现，LNX231在高浓度下显著降低了MV-4-11细胞中STAT5和ERK的磷酸化程度，但对于FLT3和AKT的磷酸化程度并无明显影响。此外，在 FLT3 突变的 AML 模型中，LNX231单药治疗可以诱导肿瘤持续缩小，且耐受性良好，在小鼠、大鼠、狗和猴等不同物种中具有良好的口服生物利用度，并表现了出色的ADMET特征。

参考文献：

[1]603/13.BB5523, a multiple kinase inhibitor with HPK1, VEGFR2 and TNIK inhibition, enhanced antitumor immunity in tumor models.2024 AACR.

[2]611/21.Discovery of LNX231, a multi-kinase inhibitor mainly target FLT3 with robust in vivo efficacy in FLT3 mutant AML models.2024 AACR.

编辑：Cassie

审校：Faline

排版：Faline

执行：Babel

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