Nature子刊，为什么尿液是黄色的？

为什么尿液是黄色的？这样一个日常的生物现象，竟然长期得不到解释。尿中胆色素包括胆红素(bilirubin)、尿胆原(urobilinogen)及尿胆素(urobilin)，俗称尿三胆。血红素副产物如胆红素在人体及其肠道菌群中的代谢对人体健康至关重要，因为血清胆红素过量会导致黄疸甚至神经损伤。将胆红素还原为尿胆原的细菌酶是这一途径的关键步骤，目前仍未确定。

2024年1月3日，美国国立卫生研究院江晓芳及马里兰大学Brantley Hall 共同通讯在Nature Microbiology（IF=28）在线发表题为“BilR is a gut microbial enzyme that reduces bilirubin to urobilinogen”的研究论文，该研究发现BilR是一种肠道微生物来源的胆红素还原酶，可将胆红素还原为尿胆原（urobilinogen）。尿胆原会自发降解为尿胆素（urobilin）的分子，这就是我们所熟悉的黄色的由来。

该研究通过鉴定对胆红素还原至关重要的关键残基，从相似的还原酶中描绘出BilR序列，发现BilR主要由厚壁菌门物种编码。对人类肠道宏基因组的分析显示，BilR在健康成年人中几乎普遍存在，但在新生儿和炎症性肠病患者中的患病率有所下降。这一发现揭示了肠道微生物群在胆红素代谢中的作用，并强调了肠肝轴在维持胆红素稳态中的重要性。总之，该研究除了解释“为什么尿液是黄色的”，这些发现还可能对健康产生重要影响。

胆红素是血红素降解途径的一种中间体，通过肠-肝轴在人体生理中起着关键作用。与胆汁中的其他有机分子(如胆固醇和胆汁酸)一起，双葡糖醛酸胆红素(bilirubin diglucuronide)(结合胆红素)被分泌到肠道中，在那里它要么被排泄，要么被重新吸收。当双葡糖醛酸胆红素被人或细菌β -葡萄糖醛酸酶解缀合为未结合的胆红素时，它可以很容易地重新吸收到肠肝循环中，或通过肠道微生物的还原反应进一步代谢为更易排泄的代谢物尿胆原和粪胆素原。胆红素的重吸收提高血清胆红素水平，而作为尿胆原和粪胆素原（stercobilinogen）在粪便和尿液中的排泄促进其清除，完成血红素降解途径。

肠道微生物胆红素减少的失调影响血清胆红素水平，这可能具有实质性的健康影响。中等浓度的胆红素是一种重要的抗氧化剂，具有潜在的健康益处。然而，血清胆红素浓度升高会产生毒性，导致黄疸，在极端情况下，还会导致核黄疸，这是胆红素引起的一种神经损伤。同样，尿胆原可以被重吸收，并与多种疾病有关，这突出了胆红素降低在多种代谢产物稳态中的关键作用。虽然胆红素肠肝循环对血清胆红素水平的重要性在20世纪60年代和70年代被提出，但它在很大程度上被低估，直到21世纪初的研究表明微生物胆红素代谢对大鼠血清胆红素水平具有直接影响。

血红素的降解途径（图源自Nature Microbiology ）

肠道微生物仅负责将胆红素还原为尿胆原，可能在厌氧呼吸中使用该分子作为终端电子受体。尽管这个角色在胆红素还原的肠道微生物中是公认的，但将胆红素还原为尿胆原的肠道微生物酶(以下称为胆红素还原酶)仍未被发现。多种胆红素还原菌已经被鉴定出来，包括艰难梭菌(clostridiides difficile)、雷氏梭菌(Clostridium ramosum)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)和脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)，但大部分工作是在基因组测序广泛应用之前进行的，因此很难知道哪些菌株被研究了。在不了解编码胆红素还原酶的基因的情况下，很难得出肠道微生物代谢如何影响血清胆红素稳态的结论，这对血红素降解途径的理解留下了重要的空白。

该研究结合常见肠道细菌的实验筛选，比较基因组学和生化推断，鉴定出了一个候选胆红素还原酶基因，命名为bilR，并通过荧光测定和代谢组学证实其胆红素还原酶活性。在分析人类肠道宏基因组时，发现胆红素还原酶几乎普遍存在于健康成年人中，而该基因在炎症性肠病(IBD)患者和婴儿中的患病率要低得多，特别是在婴儿出生后的最初几个月，婴儿最容易患黄疸。这项研究填补了血红素降解途径长期存在的知识空白，并提供了一种新的研究方法。

https://www.nature.com/articles/s41564-023-01549-x

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