《NAT COMMUN》 | 浙江大学潘冬立团队揭示HSV-1潜伏的神经特异性机制

单纯疱疹病毒Ⅰ型（Herpes simplex virus 1,HSV-1)是一种双链线性DNA病毒，在人群中的血清阳性率超过60%1。HSV-1不仅引发原发性感染，还能在宿主神经节中进入“静息”的潜伏状态。在一定刺激下，病毒可从潜伏状态中被再激活，进入裂解感染阶段，并引起复发性感染。“潜伏-再激活”的特征是此种病毒难以被消灭的原因之一。HSV-1善于利用病毒和宿主miRNA创造有利于病毒存活的细胞环境。课题组在前期研究中发现一种神经特异高表达的miRNA，即miR-138，可以通过同时靶向病毒和宿主基因，促进病毒潜伏2。但目前尚未有研究进一步证实miRNA的神经特异性是否与HSV-1潜伏的神经特异性所关联。

2024年3月5日，浙江大学潘冬立团队在Nature旗下子刊《Nature Communications》发表题为“Neuronal miR-9 promotes HSV-1 epigenetic silencing and latency by repressing Oct-1 and Onecut family genes”的研究文章。该研究揭示了一种神经特异性microRNA—miR-9，可以通过靶向抑制一系列转录因子（如Oct-1和ONECUT家族成员），促进HSV-1基因组的的异染色质化，抑制病毒基因的表达活性，使病毒进入到表观遗传的沉默状态，促进病毒建立潜伏。这一研究揭示了HSV-1潜伏的神经特异性机制，也为将来开发抗HSV潜伏感染药物提供了新的设计思路。

在这项研究中，作者首先检测了所有神经特异性miRNA对病毒感染的影响，结果显示大多数神经特异性miRNA具有抑制病毒复制的效果（图1）。这提示这些miRNA很有可能发挥协同作用，创建了一种抑制病毒裂解感染，促进病毒进入潜伏的环境。接下来，作者以筛选结果中抑制作用最强的miRNA—miR-9，作为深入研究对象，在不同实验模型，包括细胞水平，原代神经元水平，动物水平中验证这种miRNA对病毒感染的抑制作用，全方位多角度地证实了这种miRNA是一种抑制病毒裂解感染，促进潜伏的miRNA（图1，图2）。

接下来，作者对miRNA的靶基因进行预测和验证，结果证实miRNA对转录因子Oct-1和ONECUT家族的成员有明显的抑制作用(图3）。其中，Oct-1是一种被广泛认可的参与病毒转录活化的宿主转录因子3，而ONECUT家族则是在这一研究中首次被提出的具有促进病毒感染功能的宿主转录因子家族。

通过CHIP-Seq和ATAC-Seq，作者揭示了ONECUT家族具有直接与病毒基因组结合，开放病毒染色质的功能（图4，图5）。综上，作者得出结论：神经特异性miRNA可以通过靶向抑制一系列转录因子（如Oct-1和ONECUT家族成员），促进病毒基因组的的异染色质化，进而促进病毒建立潜伏。

总体来说，此文章阐明了神经特异性miRNA促进HSV-1潜伏感染的具体机制，首次揭示了一种宿主转录因子家族-ONECUT家族对病毒感染的调节作用，对这些宿主因子作用机制的进一步研究，有望在未来揭示更多HSV-1感染神经元过程中的病毒与宿主相互作用网络，为理解HSV选择性潜伏于神经元这一有趣现象提供解释。此外，这些新发现的互作网络，有望成为治疗病毒潜伏感染的靶点，为将来治疗甚至治愈HSV-1感染提供思路。

浙江大学医学院硕士研究生邓悦为本文第一作者；

浙江大学潘冬立教授为本文通讯作者。

本研究受到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金的资助，并得到了浙江大学医学院公共技术平台，在此一并致谢。