心衰“新四联”用药，应更好、更快、更强！心衰治疗综述

当前，射血分数降低的心衰（HFrEF）治疗，已经进入“新四联”药物治疗时代。我国慢性心衰“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识指出，对于HFrEF患者，推荐在血液动力学稳定并且无禁忌证的情况下，尽早、小剂量、同时启动“新四联”药物，包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、有循证依据的β受体阻滞剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。

近期，心衰综述杂志（Card Fail Rev）发表的一篇文章称，在临床实践中，“新四联”药物的应用情况较差，主要原因是对心衰患者应用“新四联”药物有两大误区。

来源：中国循环杂志

认为病情太轻或太重而不用“新四联”，是两大误区

一个误区是，认为有些心衰患者“病情并不严重”，不需要使用“新四联”药物。

心衰是一种进行性疾病，其中持续的神经激素激活是导致疾病进展的主要因素之一。未接受充分治疗的心衰患者会出现进行性纤维化、心脏重构和功能障碍，即使患者功能良好、症状较轻。

在左室射血分数有所改善且无症状的心衰患者中，停用“新四联”药物与结局更差相关。

低剂量启用两种基础药物，也可能使症状得到改善，临床医生会误以为治疗成功，不会适当增加剂量和使用“新四联”药物。这就是所谓的临床惰性。

医生也会认为左室射血分数没有显著降低的患者只有“轻度”心衰，这也是一种常见的误区，因为有些心衰患者的射血分数仅轻度降低甚至不降低。对于每一种心衰表型，如不给予足够的治疗，病情都会进展，心血管事件风险增加。

第二个误区则相反，认为患者“病情太重”，不能耐受“新四联”药物，尤其是新近急性心衰、使用正性肌力药物治疗、出现肾功能下降或高钾血症、血压较低的患者。

此时，人们担心“新四联”药物可能会恶化肾功能、导致高钾血症或低血压。事实上，一些注册研究表明，血压和肾功能是决定患者是否启动药物治疗的常见因素。

首先，降低血压，即降低心衰患者的后负荷，有助于减轻左室射血的阻力，并改善每搏输出量。

有研究表明，启用MRA、ARNI和β受体阻滞剂后，开始治疗时收缩压<105~110 mmHg的患者血压水平会逐渐升高，而开始治疗时收缩压>135~140 mmHg的患者血压水平会下降。SGLT2i对血压水平的影响很小。

因此，除非血压水平<90~100/60 mmHg，存在直立性低血压、灌注不足或真正的低排血量且所有其他可能的原因已被排除和（或）控制，否则不用担心血压受影响，这也不应成为停用、延迟或中断“新四联”药物的理由。

在充血患者中，肾脏因静脉充血而出现压力增加，从而导致肾血流量和估算肾小球滤过率（eGFR）降低，这可能导致RAAS系统激活以及钠和水的重吸收增加并激活交感神经，从而导致充血加重，形成恶性循环。使用利尿剂减轻充血可降低肾内压力并改善肾血液动力学。

在心衰患者中充分使用“新四联”药物，将有助于改善心脏功能并避免再次充血，从而降低肾功能恶化的风险。

在启动“新四联”药物几周内，eGFR下降是很常见的，这对于大多数患者来说是短暂的，几周后肾功能通常会有所改善，肾脏疾病的进展速度会减慢。

强有力的证据表明，使用ARNI和SGLT2i可以显著降低进展为终末期肾病的风险，且eGFR较低的患者也有获益。

因此，对肾功能恶化的恐惧，也不应成为拒绝、延迟或中断“新四联”药物的理由，除非患者有尿毒症、启用药物治疗后血肌酐水平显著升高（通常升高一倍）或某种药物有基于eGFR的特定禁忌证。

高钾血症在心衰患者中很常见，通常与RAAS抑制剂的使用有关，且与预后更差有关。当发生这种情况时，常见的反应是减量或停用心衰药物，但这种行为可能会有害。

对于MRA与ARNI联用以及高钾血症的发生风险，也可能存在误区。

实际上，PRADIGM-HF研究显示，与接受依那普利治疗的患者相比，接受ARNI治疗的患者血钾水平随着时间的推移而降低；两组的高钾血症发生风险相似，且依那普利组的严重高钾血症（血钾水平>6.0 mmol/L）更常见。

DAPA-HF研究显示，与安慰剂组相比，达格列净组的高钾血症（尤其是严重高钾血症）的发生率较低。

在EMPEROR-Reduced研究中，与安慰剂组相比，接受恩格列净的患者中断MRA治疗的可能性低22%。

心衰治疗，需更好、更快、更强！

文章指出，心衰“新四联”药物中的不同组合有协同作用，可以某种方式保护彼此免于引起不良事件，并允许更快、更安全地增加药物剂量。

此外，它们的益处是相加的，这四种药物的组合代表了现有的最佳（更好）心衰治疗方法。

按照以前的指南，心衰治疗药物采用逐步升级的治疗策略，遵循“起始剂量较低、缓慢上调剂量”的原则，患者至少需要4~6周才能完成治疗流程的第一步，然后接受重新评估进入下一步。

实际上，“新四联”每种药物对于主要结果（死亡、心衰入院）的益处在用药几天至几周内就可显示，其中MRA为19天，SGLT2i为28天，ARNI为27天，β受体阻滞剂为几周。

因此，延迟启用这些药物和上调其剂量的代价是，增加死亡和心衰入院的风险。

以往指南中心衰药物治疗流程存在的另一个问题是，如果患者达到临床“稳定”且左室射血分数改善>35%， 可以停止加强治疗，并且不需要“进一步的行动”。这意味着一些患者仅使用少量低剂量药物的治疗，从而导致临床惰性。

研究显示，只有当“新四联”药物同时启用时，患者才有最大的获益。过早停止治疗意味着不能提供基础治疗的全部益处。

因此，目前的指南取消了逐步升级的用药流程，建议对所有符合条件的HFrEF患者启用所有的“新四联”药物。

对于因急性心衰发作住院的患者，出院前给予心衰药物治疗与更高的依从性有关，且能实现更密切的监测。当前指南建议所有心衰患者在出院前接受指南指导的药物治疗。

基于来自STRONG-HF研究的数据，在2023年更新的欧洲心脏病学会急慢性心衰诊治指南中，对于因心衰入院的患者，给出了Ib级建议，即在出院前以及6周内随访期间启动和快速上调循证药物的强化治疗策略，以降低再住院或死亡风险。

该指南还建议将SGLT2i作为STRONG-HF策略的一部分。这一策略也可轻松用于门诊心衰患者，前提是有足够的临床和生化评估随访。

根据现有研究证据，作者指出，对于心衰患者来说，我们能做的最好的事情是放弃传统的药物治疗顺序，尝试以更快、更强的策略（STRONG-HF策略）启动治疗。对于不可能接受这种治疗的患者，尝试实施一种可以快速实施完整治疗的策略。

在这种情况下，启动不需要上调剂量的SGLT2i联合MRA可能是一个合理的选择。而MRA只需要两步剂量调整，临床获益时间更短，在1周内可进行重新评估以评估耐受性，并尝试在接下来的2~3周内加用其余药物。

作者强调，临床医生应该明白，“新四联”药物治疗的成功实施依赖于启动治疗后对患者的密切随访，以评估耐受性、监测和纠正不良反应并将药物剂量上调至最大剂量。

对于大多数患者来说，以半剂量启动四种药物并在两周内上调至全剂量似乎是合理的。

对于不耐受或有不良反应担忧（血压较低、血钾较高）的患者，可首先启用两种药物治疗，然后快速随访以重新评估耐受性并启动其余药物治疗，可能是一种合理的策略。

考虑到血压、心率、肾功能/高钾血症和房颤的存在，可以根据不同的心衰表型提供个体化的治疗（图1），这可能有助于为心衰患者提供更好、更快和更强的治疗。

图1 心衰患者中“新四联”药物治疗的启动顺序

[1]Initiation and Up-titration of Guideline-directed Medical Therapy for Patients with Heart Failure: Better, Faster, Stronger!. Card Fail Rev. 2024 Mar 6

[2]中国医师协会心血管内科医师分会，等. 慢性心力衰竭“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识[J].中国循环杂志, 2022, 37: 769-781. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2022.08.003.

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。