综述回顾：肽类药物发展趋势

行业动态

过去一年，多肽类药物备受市场关注。一方面，GLP-1 多肽药物点燃肥胖和代谢性疾病治疗市场，另一方面，多家长期致力于开发多肽偶联核素的核药企业相继被国际制药巨头收购(例如，)。核药赛道火爆，备受国内外药企追捧。

本文解读一篇发表于2021年《自然综述-药物发现》杂志的综述文章，解读过去100年多肽类药物发展历史和趋势。

自1922年胰岛素的首次医疗应用以来，肽类药物在治疗糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、HIV感染和慢性疼痛等多种疾病中发挥了重要作用，目前全球市场上已有大约80种肽类药物，并且有超过150种正在临床开发阶段，另外还有400至600种正在进行临床前研究。

本文不仅回顾了早期研究方法，例如通过对天然激素如胰岛素进行化学修饰以提高其稳定性和药效活性的方法，对于今天仍然具有重要意义的教训。同时，也探讨了正在崭露头角的新策略，比如毒液组学（venomics）和肽展示库技术，为肽类药物的发现开辟了全新的途径。

此外，还分析了在当前制药环境中，肽类药物可能发挥独特价值的领域，特别是在传统小分子药物或生物制剂无法有效干预的治疗领域。然而，为了使肽类药物充分发挥其潜力，尚需解决一系列挑战，包括改善口服生物利用度、增加血浆稳定性、延长体内循环半衰期以及降低生产成本等关键问题。

肽类药物疗法领域的发展简史

肽类药物的起点可以追溯到肽激素时代，其中胰岛素作为首个来源于内源性激素的疗法，它最初是从牛和猪的胰腺中提取获得，也开启了肽类药物研发的大门。

1954年，维克多·杜·维尼奥领导的研究团队完成了催产素和加压素的全合成工作，并因此获得了1955年的诺贝尔化学奖。这是肽类化合物化学合成的重大突破。在1950年代，人工合成的肽激素如催产素和加压素进入临床应用，瑞士Ciba和Sandoz等工业集团的参与进一步推动了肽类药物产业的兴趣与商业化进程。

然而，早期的溶液相化学合成方法效率低下，直到1963年固相多肽合成技术的发明及其与高效液相色谱纯化方法的结合，才使得肽类药物的研发引起了制药行业的广泛关注。布鲁斯·默里菲尔德提出了在固相上组装氨基酸以自动化合成多肽的概念，从而发明了固相多肽合成技术，这项革命性的方法极大地提高了多肽合成的效率和精确度，并最终为他赢得了1984年的诺贝尔化学奖。

随着对肽类生物介质关键作用的认识加深，人们认识到其卓越的活性、选择性和低毒性特征，但也注意到肽类药物的局限性，包括口服生物利用度低、血浆稳定性差和体内半衰期短等问题。

尽管如此，在20世纪70-80年代小分子药物盛行的黄金时期，肽类药物的研究并未停滞不前，而是通过不断改进药物递送技术、制剂和合成工艺，克服了这些挑战。进入1980年代，随着重组技术的到来，科学家们能够更洁净地生产更大分子量的多肽。

1980年代后期，伴随着风险投资和生物科技公司的支持，肽类药物发展迎来了第二波高潮，重组人胰岛素的成功商业化及促性腺激素释放激素类似物如亮丙瑞林和戈舍瑞林的批准上市，验证了肽类药物市场的可行性并激发了更多的投资和研究活动。

90年代后期，研究者采取了一系列策略来增加肽的分子量，如将肽与脂质、较大蛋白质或聚乙二醇进行偶联，这些策略有效地解决了肽类药物快速肾清除的问题，延长了它们在血浆中的循环时间。此外，展示技术的进步也发挥了重要作用，比如噬菌体展示技术使得研究人员能够从大规模文库中定向发现具有更好药理特性和更高药物相似性的肽序列。

随着时间推移，肽类药物市场不断壮大，批准上市的药物种类涵盖了糖尿病、癌症、骨质疏松症等多种疾病的治疗，并且通过持续的技术革新和生物学认识的深化，肽类药物的研发正继续朝着更加高效、安全和适应性更强的方向发展。从2000年至2010年间，进入临床试验的肽类药物数量几乎翻倍于上世纪90年代。

多肽药物市场

肽类药物市场占据了一个介于小分子药物和生物制剂之间的独特药理学领域。在全球医药市场中，肽类药物占比达到5%，2019年全球销售额超过500亿美元。在过去的六十年间，肽类药物的批准数量稳步增长，全球肽类治疗市场的平均增长率约为7.7%。

在肽类药物的销售收入中，胰岛素及其类似物占据了大约一半的份额（约250亿美元），显示出其在该领域的主导地位。紧随其后的是一系列重要的肽类药物产品：例如用于糖尿病治疗的GLP-1受体激动剂杜拉鲁肽（商品名Trulicity），其2019年的销售额达到44亿美元；另一款GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，分别以Victoza和Saxenda品牌应用于糖尿病和肥胖症治疗，销售额达41亿美元；合成促性腺激素释放激素类似物亮丙瑞林（商品名Lupron和Eligard），主要用于癌症治疗，销售额为20亿美元。

根据目前获批的肽类药物，大部分属于激动剂类别，并且最常被针对的适应症与内分泌学、新陈代谢以及肿瘤学有关。

2019年多肽类药物销量排行榜

2021年以前已获批上市多肽药物一览表

基于合成人体激素的多肽药物

基于重组人体激素的多肽药物

基于激素提取物的多肽药物

多肽类诊断产品

从动物、植物和细菌中提取的多肽药物

基于偶然发现和合理设计的多肽药物

基于可注射的聚乳酸-乙醇酸或聚乳酸的肽类药物缓释制剂类药物

(这种技术利用了PLGA和PLA这类生物可降解聚合物，通过将肽类药物与这些聚合物结合，形成微粒或微球形式的长效给药载体。由于PLGA和PLA在体内可以逐步分解为无毒产物并被代谢排出体外，因此它们作为药物输送材料具有良好的生物相容性和安全性。)

代表性的多肽药物实例

降钙素 (Calcitonin) 和甲状旁腺激素 (PTH)

降钙素是一种由32个氨基酸残基组成的肽类激素，1961年发现其能有效降低狗血液中的钙离子水平。随后的研究证明，降钙素能够强有力地抑制骨吸收过程。鲑鱼降钙素与人体降钙素相比，在序列上有16个氨基酸残基的不同，但效力却高出40至50倍。1978年，鲑鱼降钙素获得了用于治疗高钙血症和绝经后骨质疏松症的批准。起初，鲑鱼降钙素是从鲑鱼类似甲状腺的腺体中提取得到的天然物质，但在1978年合成版本被批准使用，并且在2005年进一步发展出了基于重组技术生产的鲑鱼降钙素。

甲状旁腺激素（PTH）是一个含有84个氨基酸残基的激素，于1925年被发现。它的作用与降钙素的效果相反，主要通过激活 PTH1 受体和 PTH2受体，促进骨骼中钙库释放钙离子，从而显著提高血液中的钙含量。然而，长时间持续升高的 PTH 水平会导致骨骼中钙储备的耗竭，不利于维持骨骼健康。

由于PTH及其类似物的体内半衰期极短，不适用于临床治疗。随着化学修饰技术的发展，研究人员采用多种策略延长了PTH类似物的活性及稳定性，例如引入非天然氨基酸、N端或C端的延伸以及二硫键模拟物等方法。这些改进使得PTH类药物能够在人体内更有效地发挥生物学效应并降低清除率。

首个基于PTH的疗法是 Teriparatide，这是一种重组的人PTH前34个氨基酸残基片段，即生物活性部分，于2002年获得批准，用于治疗骨质疏松症。Teriparatide 不仅抑制骨吸收，而且是首个能够促进新骨形成而非仅抑制旧骨流失的药物，从而显著提高了骨密度和骨折风险的管理效果。

随后，在克服PTH不稳定性的基础上，研发出了全长度的PTH疗法，以控制低血钙症患者体内的血钙浓度，并在2015年获得了批准。此外，还出现了类似于PTH相关蛋白（PTHrP）的合成类似物 abaloparatide，该药物与PTH有41%的序列同源性，并在2017年获批用于骨质疏松症的治疗。

生长抑素（Somatostatin）

生长抑素是一种14个氨基酸残基组成的内源性激素，具有抑制多种内分泌腺分泌的作用，包括对生长激素、胰岛素、胃泌酸、胆囊收缩素等的抑制效应。由于其体内半衰期极短，不适合直接用于临床治疗，因此研究人员通过一系列化学修饰技术对其进行了改进。

首先，通过对生长抑素进行截短、替换特定氨基酸残基以及N-到C-末端的环化改造，科学家们成功提高了该激素及其类似物的稳定性和生物活性。例如，采用d-氨基酸、非天然氨基酸替换，N端或C端保护以及二硫键模拟等方法，最终开发出了一系列在临床上广泛应用的药物，如奥曲肽，它能有效治疗肢端肥大症、某些类型的肿瘤以及其他相关疾病，并且拥有显著延长的体内作用时间。

此外，针对生长抑素受体的研究发现，许多肿瘤细胞会过表达这些受体的不同亚型，这不仅推动了亚型选择性生长抑素类似物如 lanreotide、vapreotide 和 pasireotide 的研发，还催生了肽放射核素疗法这一新的治疗领域。通过将放射性同位素与生长抑素类似物结合，形成可用于诊断和治疗神经内分泌肿瘤等疾病的放射性药物，例如In 111 pentetreotide、Ga 68 DOTA-TATE等。

胰岛素（insulin）

胰岛素是首个用于治疗疾病的肽类药物，于1922年首次从动物（牛和猪）的胰腺中提取并应用于临床，成功地改变了1型糖尿病患者的治疗方式，并且至今仍然是商业上最成功的肽类药物之一，市场需求随着肥胖症发病率的上升而保持了每年约10%的复合增长率。

针对胰岛素本身的局限性，例如其短的代谢半衰期，研究人员运用各种药物化学策略进行了优化，包括引入非天然氨基酸、进行N端或C端的保护与延伸、模拟二硫键结构等手段，以增强胰岛素的稳定性和生物活性。这些改良不仅提升了胰岛素类似物的效力和选择性，还改善了其药代动力学特性，从而发展出一系列疗效更好、使用更方便的胰岛素制剂，如长效胰岛素及其类似物。

此外，随着基因重组技术在1980年代的发展，胰岛素生产进入了一个崭新的阶段，能够高效、清洁地制造更大规模的多肽，克服了早期提取法的不足。通过与脂质、大分子蛋白质及聚乙二醇等结合，进一步增加了胰岛素分子的分子量，有效解决了肾清除过快的问题，延长了药物在血浆中的循环时间，从而确保了药物具有更持久的降糖效果。

催产素 (Oxytocin) 和血管加压素类似物

催产素是一个含有9个氨基酸残基的内源性激素，在1954年由 Vincent du Vigneaud 团队首次实现全合成，并因其在分娩、哺乳以及社交行为中的关键作用而闻名。

早产：获批上市的临床治疗性药物

催产素因其在体内的半衰期较短（仅几分钟），限制了其作为治疗药物的应用潜力。为克服这一局限，研究人员采用了一系列创新的药物化学方法对其进行结构改造。包括但不限于：使用d-氨基酸以增加稳定性；引入非天然氨基酸来改变药理特性；进行N-端或C-端的保护与延伸以延缓降解；以及探索二硫键模拟物以增强其构象稳定性和代谢稳定性。

通过这些化学修饰手段，开发出了具有更长作用时间、更高活性及选择性的催产素类似物。例如，desmopressin是经过修饰的加压素类似物，在治疗尿崩症方面显示了优于天然激素的效果。此外，催产素类似物在临床上被用于诱导宫缩以促进分娩，并在减少产后出血、治疗某些妇科疾病等方面也发挥了重要作用。

血管加压素和利普西秦（Lys8-vasopressin）曾被用于治疗中枢性尿崩症，但后来被去氨加压素（desmopressin）替代，后者具有更高的蛋白水解稳定性。去氨加压素是最早能够口服和鼻腔给药的肽类药物之一，其半衰期约为1.5至2.5小时。

Gonadotropin 释放激素类似物

Gonadotropin 释放激素（GnRH）类似物是通过改造自然存在的 GnRH 而合成的药物，该激素在调控性腺分泌性激素方面起着关键作用。

GnRH 超级激动剂的制作过程中，在第6位点用不同的D-氨基酸替代了甘氨酸（Gly），这增强了与受体的结合亲和力，并赋予其对蛋白酶的抵抗能力。而在C端甘氨酰胺位置替换为乙胺或仿生的肼基甘氨酸衍生物，不仅像天然酰胺一样可以防止羧肽酶降解，还使得分子更具有疏水性，从而增加了药效强度和作用时间。

早期尝试制备拮抗剂时，在第6位点引入了D-氨基酸；然而，由于在大鼠皮下注射后出现组胺性皮肤反应，阻碍了进一步的临床应用开发。为了避免水肿这一不良风险，研究人员将D-精氨酸替换为中性的D-脲基烷基氨基酸。相比于激动剂，拮抗剂使用了更多非天然氨基酸成分，除了4、7和9号位点之外，其他所有残基在至少一种拮抗剂中都被进行了修饰。

Amylin 类似物

Amylin是一种由37个氨基酸组成的内分泌激素，主要由胰岛β细胞分泌，在体内参与血糖调节，特别是在餐后抑制胰高血糖素释放和减慢胃排空速度方面起着关键作用。

Pramlintide 由31个氨基酸组成，是一种合成的人胰淀素类似物，这是一种在餐后与胰岛素共同从胰腺β细胞分泌的肽激素。Ⅰ型糖尿病患者体内的胰淀素水平异常低下，而在Ⅱ型糖尿病患者体内则高于正常水平。由于内源性人类胰淀素高度淀粉样变性，研究人员借鉴了高度同源但非淀粉样变性的大鼠胰淀素中的脯氨酸残基（已知能够干扰二级结构），将其植入到人胰淀素序列中，从而研制出了普兰林肽。

GLP-1 多肽

GLP-1是一种由31个氨基酸残基组成的内源性肠促胰岛素激素，具有显著的葡萄糖依赖性胰岛素分泌促进作用，并能够抑制餐后胰高血糖素释放、减慢胃排空速度以及影响食欲，因此在糖尿病治疗中扮演了重要角色。

早期的研究发现，静脉输注 GLP1(7–37) 对2型糖尿病患者的胰岛素分泌和血糖有显著影响之后，人们投入大量努力将其开发为药物。然而，GLP1(7–37) 会被二肽基肽酶4迅速分解，并在1至2分钟内通过肾脏清除。尽管用其他短侧链氨基酸替代位置2的丙氨酸可以保护该分子免受酶解降解，但快速的肾清除率仍使其不适合用于治疗。

在20世纪90年代初，从吉拉怪兽毒液中分离出一种与 GLP1(7–37) 具有53%同源性的39个残基组成的肽，名为“exendin 4”。研究发现 exendin 4是GLP1受体的完全激动剂，它对DPP4降解稳定，在人体内的肾清除率较低（5至7小时），这个多肽后来被开发成为一种药物（商品名为exenatide，采用皮下注射，每日两次给药）以用于治疗2型糖尿病。

自此以后，包括liraglutide, albiglutide, dulaglutide, lixisenatide 和 semaglutide 等多种其他 GLP1 受体激动剂，以及 exenatide 的一种长效制剂，相继被批准用于2型糖尿病或肥胖的治疗。

其它内容简介

本文中还提到肽类药物发现策略，包括毒液组学与展示技术，前者利用生物信息学分析毒蛇等有毒动物基因组及转录组数据结合蛋白质组学从粗毒样本中获得的数据，识别大量潜在的治疗用毒素肽；后者则通过构建大规模肽库并筛选针对特定靶标的高亲和力配体。例如，Ra Pharmaceuticals mRNA 展示平台衍生出的环状肽zilucoplan 已进入三期临床试验，用于治疗全身型重症肌无力。

在药物化学策略方面，研究人员致力于改进肽类药物的代谢稳定性和血浆半衰期，采用诸如N端乙酰化、N-甲基化、使用d-氨基酸或非天然氨基酸以及酰胺键类似物（如硫代酰胺、肽类似物和β-氨基酸）等手段。此外，N到C末端的环化和二硫键模拟物（特别是硫醚键）越来越多地应用于肽类药物设计中，以调整它们的代谢稳定性和生物利用度。同时，一些高度稳定的环状构象骨架，比如环状缩氨酸和向日葵胰蛋白酶抑制剂，可作为载体将具有治疗意义的药效团嵌入其环内，进而研发出更稳定且具有靶向特异性的口服肽类药物，如已上市的 linaclotide 和 plecanatide 用于治疗便秘型肠易激综合征。

未来展望

未来展望部分，作者提到肽类药物的发展趋势预计会加速，因为生物制品的成功打破了必须口服给药的传统观念。肽类药物领域已经成熟，能够可靠快速地规模化生产结构复杂的多达约100个氨基酸的肽，并进行有效的构效关系（SAR）研究和先导化合物优化。新兴的肽类药物发现技术能在短时间内高效生成有潜力的高选择性和高活性候选化合物。随着新型递送技术和创新化学策略的整合，肽类药物领域将继续蓬勃发展。

最后，作者提及，尤其是抗菌、抗病毒和抗衰老肽类药物在未来具有广阔的增长空间。肽类在化妆品行业也越来越受到关注，如市场上销售的六肽 Argireline 作为肉毒杆菌神经毒素类似物用于减少皱纹，五肽 Palmitoyl Pentapeptide-4（Matrixyl）通过刺激成纤维细胞中的细胞外基质更新而有助于减轻皱纹，铜肽 GHK-Cu 作为一种天然三肽，具有较高的铜离子亲和力，具备抗炎功能并能促进皮肤成纤维细胞中胶原蛋白和糖胺聚糖的合成。

总体而言，过去60年间肽类药物的稳步批准见证了该领域的发展，随着新药发现和递送技术的进步，肽类药物有望继续占据药品市场的独特地位，成为介于小分子药物与大分子生物制剂之间的有力竞争者。

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