ActRⅡ靶点：减重增肌，礼来重仓的代谢下一城

引言：全球”减肥“的产品在这几年爆发增长，GLP-1，GIP，GLP-2，PYY，在Sema和Tirzepatide赢家通吃的局面下，其他产品的空间在哪里？除了能实现高于现在Sema和Tirzepatide的安全性和获益之外，更高质量的减重——减脂同时如果还增肌，那简直不就是王炸再带4个2么（完美满足我等肥宅的快乐梦想）！礼来2023年就斥重金买下了一款ActR II的增肌又减脂的产品Bimagrumab，也是全球唯一一条针对减中Active的管线，今天这篇简单梳理下，与大家分享。

1、ActRII靶点竞争情况

目前全球范围内约有6款ActRII产品（active）进入到临床阶段，仅有一款产品已经上市为BMS的Luspatercept，其获批适应症仅为β-地中海贫血和骨髓增生异常综合征已经上市的产品；Bimagrumab是唯一一款用于减重的在研的ActRII抑制剂，而Bimagrumab也是“命途多舛”，不仅多次“易主”；临床开发之路更是一波三折。

Bimagrumab最早由诺华和MorphoSys（现已被诺华收购），诺华曾对Bimagrumab报以十足的信心，然而，Bimagrumab在包涵体肌炎、COPD等多个适应症上的并未取得令人满意的临床数据，2019年，诺华发现Bimagrumab可以减轻超重和肥胖的2型糖尿病成人患者的体重，达到全身脂肪质量显著减少的同时（减重），去脂体重增加了（增肌），并且患者在停药之后并未观察到体重的增加（不反弹）。初步的临床数据实现了“减重+增肌+不反弹”的高质量减重效果！

2、ActRII介绍

ActRII激活素 2 型受体属于 TGF-β 受体家族，可调节转化生长因子 β 配体的信号。这些受体参与许多生理过程，包括生长、细胞分化、稳态、成骨、细胞凋亡和许多其他功能。有两种激活素 2 型受体：ACVR2A 和 ACVR2B。

尽管这些配体调节了大量的过程，但它们都通过基本相同的途径运作：配体与2型受体结合，后者募集并转磷酸化I型受体。I 型受体募集一种受体调节的 SMAD （R-SMAD），并将其磷酸化。然后，RSMAD易位到细胞核，在那里它作为转录因子发挥作用。

肌肉生长抑制素/激活素 II 型受体 （ActRII） 通路已被确定为调节骨骼肌大小的关键。其他几种配体，包括 GDF11 和激活素，通过该途径发出信号，表明 ActRII 受体是调节肌肉质量的主要调节节点。

3、ActRII作用机制

肌肉和脂肪是人体唯一动态调节大小的器官——大小的生长和缩小受到营养摄入、运动、生长因子和激活素信号传导的影响。ActRII是脂肪和肌肉细胞中发现的激活素受体。通过ActRII受体发出信号会导致肌肉萎缩和脂肪组织中的储存。人类遗传学研究表明，激活素途径的成员与肥胖有关。

ActRIIA和ActRIIB共享激活素和GDF11的主要II型受体的作用，每个受体对配体的亲和力大致相同。ActRIIA 对肌肉生长抑制素有一定的亲和力，但 ActRIIB 被认为是体内平衡期间肌肉生长抑制素的主要受体。

4、Bimagrumab在肥胖症、肌肉组织以及心力衰竭上的作用机制

Bimagrumab是一种同时靶向ActRIIA和ActRIIB的单克隆抗ActRIIA/IIB抗体。天然ActRIIA和ActRIIB都是来自几个TGFβ超家族成员（如激活素、肌肉生长抑制素和GDF11）信号转导的介质。因此，Bimagrumab的泛阻断比单独针对任一受体的单克隆抗体（即抗ActRIIA抗体或抗ActRIIB抗体的单药治疗）的效果更大

4.1 肥胖症的作用机制

通过ActRII受体的激活素信号直接促进脂质储存，是内脏脂肪堆积和肥胖的关键驱动因素。 Bimagrumab 可阻断脂肪细胞中的 ActRII 信号传导，动员和代谢脂肪。

4.2 在肌肉组织中的生物学机制

通过ActRII受体发出信号可抑制肌肉生长并促进萎缩。

4.3 心力衰竭的作用机制

5、临床进展

Bimagrumab 已在多项临床试验中进行了研究，其中包括 1,000 多名使用 bimagrumab 长达 18 个月的患者。

在减重领域，开了两项临床试验，但目前还没有开始入组，我们会持续关注，具体的临床试验情况可见下表。