Science子刊：靶向ACSL4，抑制铁死亡，防治铁死亡相关疾病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

铁死亡（ferroptosis）是2012年由哥伦比亚大学Brent Stockwell实验室发现的一种新型细胞程序性死亡方式，是一种细胞膜上过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）驱动的铁依赖性细胞死亡方式。

铁死亡涉及多种疾病的发病机制，包括癌症、器官损伤、缺血/再灌注损伤和神经退行性疾病等。ACSL4是一种脂质代谢酶，能够促进铁死亡。因此，ACSL4是治疗铁死亡相关疾病的重要药理学靶点。然而，目前还没有直接靶向ACSL4的化合物。

2024年3月29日，江南大学无锡医学院黄亿、南京医科大学附属无锡人民医院高飞、中国科学技术大学Xu Wen等人在Science Advances期刊发表了题为：Identification of a targeted ACSL4 inhibitor to treat ferroptosis-related diseases 的研究论文。

该研究发现，AS-252424是一种特异性和靶向性的ACSL4抑制剂，具有显著的抗铁死亡功能，并揭示了其在调控铁死亡中的潜在作用和分子机制，为铁死亡相关疾病的治疗提供了一种潜在治疗方法。

近年来的研究表明，铁死亡在肿瘤抑制中发挥着至关重要的作用。 例如，肿瘤抑制因子p53和BAP1通过抑制SLC7A11的表达来促进铁死亡，从而发挥其肿瘤抑制作用。此外，在免疫治疗和放疗过程中，CD8 + T细胞通过释放干扰素-γ（IFN-γ）并下调SLC3A2和SLC7A11的表达来促进肿瘤细胞脂质过氧化和铁死亡。花生四烯酸（AA）与IFN-γ协同作用，以ACSL4依赖的方式诱导肿瘤细胞铁死亡，补充AA可促进免疫治疗。

虽然铁死亡有助于肿瘤抑制和免疫治疗，但过度铁死亡也可能导致多种疾病的发生，包括器官损伤、缺血/再灌注（I/R）损伤和神经退行性疾病等等，这表明铁死亡也可能是治疗这些疾病的潜在靶点。

随着对铁死亡机制的不断探索，现在已经发现了多种蛋白质可以通过限制脂质过氧化来抵御铁死亡，包括GPX4、FSP1和GCH1。 GPX4通过将有毒的脂质过氧化物（L-OOH）转化为无毒的脂质醇（L-OH），在抑制铁死亡中发挥重要作用。FSP1与GPX4平行发挥铁死亡抑制作用，通过将亲脂性自由基捕获抗氧化剂（RTA）辅酶Q还原为辅酶Q来抑制脂质过氧化。GCH1通过促进其代谢衍生物四氢生物蝶呤/二氢生物蝶呤（BH4/BH2）的合成引起脂质重塑，这些代谢衍生物也捕获脂质过氧化物，从而独立于GPX4/GSH系统来抑制铁死亡。

除了这些促进脂质过氧化物清除的铁死亡抑制剂外，ACSL4是一种脂质代谢酶，能够增强脂质过氧化物的生成。ACSL4通过促进多不饱和脂肪酸（PUFA）向酰基辅酶A（acyl-CoA）的酯化，从而促进铁死亡。因此，ACSL4是治疗铁死亡相关疾病的重要药理学靶点。然而，目前还没有直接靶向ACSL4的化合物。

AS-252424（简称AS） ，作为一种选择性小分子PI3Kγ抑制剂，具有强大的抗PI3Kγ激酶活性。研究发现AS与抑制活性氧产物生成有关，但其在铁死亡中的作用尚不清楚。此外，AS以PI3Kγ非依赖的方式显著减少MCP-1蛋白的趋化作用，从而阻断中性粒细胞浸润，这提示了AS还存在其他靶点。

在这项研究中，研究团队通过对激酶抑制剂库的筛选，发现AS是一种有效的铁死亡抑制剂，AS在人类细胞和小鼠细胞中有效地抑制脂质过氧化和铁死亡。

AS-252424抑制RSL3-诱导的脂质过氧化和铁死亡

从机制上说，AS直接结合到ACSL4的464位谷氨酰胺以抑制其酶活性，从而抑制脂质过氧化和铁死亡。

研究团队使用基于纳米颗粒的递送系统递送AS，有效地减轻了小鼠模型中铁死亡介导的器官损伤，包括缺血/再灌注（I/R）诱导的肾脏损伤和急性肝损伤（ALI）。

AS-纳米颗粒对缺血/再灌注（I/R）诱导的肾脏损伤具有保护作用

AS-纳米颗粒治疗可预防ConA诱导的急性肝损伤（ALI）

总的来说，该研究发现AS-252424是一种特异性和靶向性的ACSL4抑制剂，具有显著的抗铁死亡功能，并揭示了其在调控铁死亡中的潜在作用和分子机制，为铁死亡相关疾病的治疗提供了一种潜在治疗方法。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk1200