【2023内分泌案例大赛】Liddle综合征1例

【第三届检验与临床（内分泌疾病）案例展示全国决赛稿件】

作者｜涂琴1，余超2

单位｜贵黔国际总医院：1. 检验科；2. 内分泌科

前言

Liddle综合征（Liddle syndrome）是一种罕见的常染色体显性遗传病，因Liddle等人于1963年首次报道而得名[1]。1994年首次被证实由远端肾单位顶端膜上的上皮钠通道（Epithelial sodium channel, ENaC）发生功能获得性突变而致病[2]，其分子基础在于编码ENaC α、β和γ亚单位的SCNN1A、SCNN1B和SCNN1G基因发生了种系突变[3]。Liddle综合征的患者通常为青少年，平均发病年龄约为15岁，典型的临床表现为早发中重度高血压、顽固性低钾血症、代谢性碱中毒[4, 5]。由于部分表现类似于原发性醛固酮增多症，因此又称遗传性假性醛固酮增多症。不同于原发性醛固酮增多症的是，Liddle综合征患者为低肾素、低醛固酮水平，对盐皮质激素受体拮抗剂治疗无反应，而对ENaC阻滞剂敏感[2, 6]。因此，Liddle综合征主要是给予ENaC阻断剂如阿米洛利和氨苯蝶啶进行治疗。Liddle综合征患病率极低，研究显示，在中国受动脉高血压影响的患者中诊断率约为1.2%[4, 7]。同时，部分患者的临床表现并不典型，并且用于确诊依据的基因检测对很多患者没有条件实施，导致常被误诊误治，最终患者因长期高血压而出现严重的靶器官损害[8]。因此，了解Liddle综合征的临床表现、诊断和治疗对于防止靶器官损伤和相关的心血管并发症具有重要意义。

案例经过

患者，女，18岁，汉族，主诉：头晕、头痛3天。现病史：3天前无明显诱因出现头晕、头痛，无恶心、呕吐、心悸、大汗等不适，院外血压测量为218/100mmHg，就诊我院心内科门诊。入院后测量血压为183/120mmHg，遂以“高血压”收住心内科。入院后予“硝普钠”降压，血压平稳后调整为口服“螺内酯、富马酸比索洛尔、苯磺酸左氨氯地平”治疗，血压未得到明显控制，期间查电解质提示K+: 2.51mmol/L，因此考虑内分泌相关性高血压，转内分泌科进一步诊治。

起病以来，患者精神、饮食、睡眠尚可，二便正常，体重无明显增减。既往史、个人史、月经史无特殊。

家族史：父母、姐姐（17岁发病）、大姨、二姨、表姐均有高血压病史，母亲有早发出血性脑卒中病史（37岁发病）。

体格检查：体温36.6℃，P 86次/分，R 20次/分，BP 220/145mmHg，身高166cm，体重64.8kg，BMI 23.56kg/m2；发育正常，营养中等，无满月脸、水牛背、向心性肥胖及多血质外貌；皮肤未见紫纹、痤疮，四肢血压未见明显差异，肺部（-）；心界正常，心率86次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音；腹部（-）；双下肢无水肿，双侧桡动脉及足背动脉搏动对称，四肢肌力及肌张力均正常。

入院后完善相关检查：

实验室检查：电解质：K+：2.51mmol/L；Na+：146.06mmol/L；HCO3-：29.08mmol/L；24H尿电解质示：K-24HU 48.84mmol/24H；同步血电解质：K 2.92mmol/L；皮质醇节律：CORT（08）：10.59μg/dL、CORT（16）：5.26μg/dL、CORT（24）：2.7μg/dL；基础立位高血压五项示：血浆醛固酮：5.3ng/dL，血浆肾素：2.18 ng/mL/h，ARR：2.43；血管紧张素Ⅰ：2.86ng/mL；血管紧张素Ⅱ：53.47pg/mL；血常规、尿液常规、粪便常规、肝肾功能、血脂、促肾上腺皮质激素、唾液皮质醇、甲功五项、甲状旁腺激素、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、血儿茶酚胺测定、24小时尿儿茶酚胺、血浆甲氧基肾上腺素类物质及24小时尿游离甲氧基肾上腺素类物质未见明显异常。

24h动态血压监测：全天平均血压149/98mmHg（最高174/117mmHg）；白天平均血压148/98mmHg；夜间平均血压151/98mmHg。

心电图及心脏超声：心电图：窦性心律，ST-T改变。心脏超声：室间隔增厚（12.7mm），左室后壁增厚（12.4mm）；心脏各腔室大小及心功能检测正常。见图1。

图1 心脏超声

其他影像学检查：颅脑CT平扫、肾上腺CT平扫、胸部正侧位片、肾血管超声及泌尿系超声未见明显异常。

结合患者年龄、家族史、临床表现及实验室检查，最终高度怀疑为Liddle综合征。为确诊，进一步行基因检测。基因检测结果回示：检出与受检者临床表型相关或部分相关的基因变异（SCNN1B:NM_000336.3:exon13:c.1789dup:p.R597Pfs*11）。

案例分析

检验案例分析

Liddle综合征典型的临床表现有早发的高血压，血钾水平降低，过度尿钾排泄，代谢性碱中毒。同时，部分患者伴有低肾素、低醛固酮水平。

该患者为18岁年轻女性，起病年龄早，以高血压就诊，常规降压药物不能控制，且家族中有早发高血压及脑出血史。入院后低血钾（2.51mmol/L）不易纠正，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）筛查提示正常偏低醛固酮（5.3ng/dL），故怀疑Liddle综合征，进一步行基因检查后确诊。基因检测结果提示：患者突变基因为SCNN1B，该变异是在SCNN1B基因第13号外显子（exon13）的第1789个碱基处插入1个胞嘧啶（c.1789dup），导致蛋白的第597个氨基酸由精氨酸变为脯氨酸（R597P），并发生移码突变（fs*11），使蛋白失去C端氨基酸数量异常为罕见突变。见图2。

图2 患者基因检测结果为 SCNN1B:NM_000336.3:exon13:c.1789dup:p.R597Pfs*11

对患者家系基因检测发现，患者家系共7人存在此变异。该患者携带的致病基因来源于其母亲，其姐姐同为早发性高血压患者，先证者的二表姐（III-3，34岁）和侄女（IV-1，21岁）目前没有高血压以及其他症状，其他患者均存在早发高血压病史（＜40岁发病）。见图3。

图3 患者家系基因分析示意图

临床案例分析

该患者呈典型的早发性高血压，入院前最高达218/100mmHg。入院后在心内科就诊，期间常规降压药治疗未能控制，行心功能检查、颅脑CT、肾上腺CT、胸部正侧位片、肾血管超声及泌尿系超声均未发现异常，考虑为内分泌相关高血压，遂转内分泌科诊治。

转内分泌科后，对该患者高血压原因作进一步探索。根据低钾诊断流程，结合相关检验结果，在排除原发性醛固酮增多症、库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生症、嗜铬细胞瘤等病因后，结合患者年龄、临床表现及家族史等，高度怀疑为Liddle综合征，行基因检查后确诊。见图4。

图4 伴有低钾血症高血压的诊断流程

明确病因之后，患者高血压原因得以揭晓。由于SCNN1B基因的突变，肾小管Na+重吸收增强，而排K+增多，最终导致水钠潴留以及血管平滑肌收缩，导致高血压的发生。见图5。

图5 Liddle综合征导致高血压的机制

Liddle综合征患者早发高血压最终会导致靶器官的损害，该患者心脏超声提示室间隔增厚及左室后壁增厚，这可能是高血压导致的早期损害之一。该患者入院较早，病情得以及时控制，避免了靶器官的持续损害以及相关心血管并发症的进一步恶化。

知识拓展

Liddle综合征是一种较为罕见的疾病，关键性发病机制是远端肾小管的上皮钠离子通道(ENaC)基因发生错义突变，造成对钠离子的重吸收增加引起水电解质等内环境的失衡[9]。ENaC是细胞膜上的一种糖基化大分子蛋白，ENaC 通道属于非电压依赖性通道，对Na+的选择性远高于K＋，ENaC可被阿米洛利阻断，且开放和关闭都很缓慢，因其对利尿剂阿米洛利敏感，故也称为阿米洛利敏感性上皮钠离子通道。Liddle综合征患者由于远端肾小管ENaC基因突变，使 ENaC持续激活，转运异常，对钠的重吸收增加，细胞外液容量扩张，血压升高，醛固酮和肾素的分泌受到抑制，钾重吸收减少，从而产生一系列与之相关的临床症状，包括高血压、低钾、低血浆肾素活性和低醛固酮血症及反常性酸性尿等[10]。

EnaC组成及功能（Tetti et al., Int J Mol Sci. 2018; Moore et al., Expert Opin Ther Targets. 2018）

值得注意的是，尽管大部分Liddle综合征患者除有低钾血症外，还伴有低醛固酮和低肾素水平[2, 4, 6]，而该病例醛固酮、肾素处于正常低水平，因此前期不容易考虑到Liddle综合征。此外，该患者基因突变的位点也较为罕见，迄今为止仅报道了少数几例[11-13]。

Liddle综合征的治疗目前除限盐饮食外（每天低于2g NaCl），须终身口服阿米洛利或氨苯喋啶，这两种药物都是ENaC阻滞剂，大多数患者效果明显，在治疗期间需监测肌酐水平，尤其是已存在肾功能不全的患者。某些 Liddle患者可能仅对阿米洛利或仅对氨苯蝶啶有反应，主要取决于他们的突变基因。在使用了ENaC阻滞剂后，如果低血钾得到纠正而血压仍高，加用β受体阻滞剂或血管扩张剂也许有益。

案例总结

该病例为18岁年轻女性，早发高血压伴低血钾，无论是从发病年龄还是临床表现，都属于较为少见的病例。从检验的角度看，该病例最明显的变化指标就是血钾。我们针对低血钾病因进行一系列相关实验的筛查，发现该患者除血钾外的其他电解质、醛固酮、血管紧张素、肾素、皮质醇等都处于正常水平，因此导致寻找该患者高血压的原因显得迷雾重重。尽管最终确诊为Liddle综合征，但该患者与其他Liddle综合征患者相比的特殊之处值得关注，包括罕见的突变位点、醛固酮及肾素水平、电解质水平等。我们应该做的是，根据患者各项检验结果的关联性，结合临床表现、症状、体征进行综合分析，为临床诊疗提供参考性意见，让检验数据转化成有效的诊疗依据。

从临床的角度来看，该患者入院后除高血压和低血钾外，其他检验与影像学检查均正常，且对于常规降压药无效，因此排查病因的过程是复杂的。在心血管内科住院期间筛查了周围血管疾病、肾性高血压、原发性醛固酮增多症等相关疾病，在排除这些病因后怀疑为内分泌性高血压，遂转入内分泌科。转科后对病因行进一步筛查，针对低血钾原因进行一系列的筛查，包括原发性醛固酮增多症、库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生症、嗜铬细胞瘤等，最终通过基因筛查诊断为Liddle综合征。Liddle综合征最严重的后果是持续性的高血压造成的靶器官损害，该患者除心室壁增厚之外，尚无严重的靶器官损害及相关并发症，这可能得益于患者及时发现与治疗。此外，该患者家系中存在携带变异基因尚未发病者，需及时进行遗传咨询，并在出现相关症状后及早入院治疗。

总之，Liddle综合征是儿童、青少年早发严重高血压的一个重要病因，对于非常见病因的儿童高血压患者需警惕此类单基因遗传性高血压。尽管Liddle综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，但是其存在明显的临床异质性。对于早发年轻高血压患者，尤其是存在早发高血压家族史的患者，都应当尽早进行RAAS以及基因筛查，这将降低Liddle综合征的漏诊率，对其早期识别及早期干预具有重要意义。

专家点评

点评专家：姚磊教授（贵黔国际总医院 检验科 主任医师、副教授）

本案例中，作者从一例低血钾、高血压的临床诊断思维入手，层层剖析，通过相关激素水平检测分析，结合临床用药情况，并建议临床进一步进行基因分析, 抽丝剥茧，最终确诊为Liddle综合征。因此，检验工作者在遇到常规指标异常时，不但要知其然、知其所以然，在仔细查阅病历的同时，密切沟通临床医生，并提出进一步的检查建议，积极的寻找病因，体现检验医师价值的同时，让冰冷的检验数据也充满温度。

参考文献：

[1] Liddle G.W. BT, Coppage WSJ. A familial renal disorder simulating primary aldosteronism but with negligible aldosterone secretion. Trans. Assoc. Am. Phys.. 1963. 76: 199–213.

[2] Palmer BF, Alpern RJ. Liddle's syndrome. Am J Med. 1998. 104(3): 301-9.

[3] Hanukoglu I, Hanukoglu A. Epithelial sodium channel (ENaC) family: Phylogeny, structure-function, tissue distribution, and associated inherited diseases. Gene. 2016. 579(2): 95-132.

[4] Liu K, Qin F, Sun X, et al. Analysis of the genes involved in Mendelian forms of low-renin hypertension in Chinese early-onset hypertensive patients. J Hypertens. 2018. 36(3): 502-509.

[5] Cui Y, Tong A, Jiang J, Wang F, Li C. Liddle syndrome: clinical and genetic profiles. J Clin Hypertens (Greenwich). 2017. 19(5): 524-529.

[6] Tetti M, Monticone S, Burrello J, et al. Liddle Syndrome: Review of the Literature and Description of a New Case. Int J Mol Sci. 2018. 19(3).

[7] Wang LP, Yang KQ, Jiang XJ, et al. Prevalence of Liddle Syndrome Among Young Hypertension Patients of Undetermined Cause in a Chinese Population. J Clin Hypertens (Greenwich). 2015. 17(11): 902-7.

[8] 姜得悦, 胡晓娜, 王先令等. 一个Liddle综合征家系临床和基因突变分析并文献复习. 中华内分泌代谢杂志. 2023. 39(3): 261-264.

[9] 刘吉羊. Liddle综合征疾病编码案例分析. 中国病案. 2019. 20(3): 20-22.

[10] 武倩琳, 田浩明. Liddle综合征. 国际内分泌代谢杂志. 2011. 31(5): 346-348.

[11] Jackson SN, Williams B, Houtman P, Trembath RC. The diagnosis of Liddle syndrome by identification of a mutation in the beta subunit of the epithelial sodium channel. J Med Genet. 1998. 35(6): 510-2.

[12] Gong L, Chen J, Shao L, Song W, Hui R, Wang Y. Phenotype-genotype analysis in two Chinese families with Liddle syndrome. Mol Biol Rep. 2014. 41(3): 1569-75.

[13] Nakano Y, Ishida T, Ozono R, et al. A frameshift mutation of beta subunit of epithelial sodium channel in a case of isolated Liddle syndrome. J Hypertens. 2002. 20(12): 2379-82.

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编辑：管佩钰 审校：方琪