临床研究验证：新型玻璃体内注药治疗有望应对早产儿致盲

北京大学人民医院等三家眼科中心最新研究成果在世界眼科TOP1杂志发表

早产儿又称未成熟儿，相信大家并不陌生。而一种发生他们身上的第一致盲眼病——早产儿视网膜病变（ROP），却可能让小宝宝们还没来得及认识这个世界就失去光明。一直以来，防盲成为世界早产儿救治工作的重中之重。

2024年1月5日，好消息传来，北京大学人民医院眼科梁建宏、程湧团队与解放军空军军医大学西京医院王雨生教授团队、广州市妇女儿童医疗中心项道满教授团队在眼科临床领域TOP 1期刊《Ophthalmology》（IF：13.7）发表题为《康柏西普与激光治疗II区早产儿视网膜病变比较研究》（Conbercept versus Laser for the Treatment of Infants with Zone II Retinopathy of Prematurity），回答了用康柏西普治疗 II 区 ROP的效果。

这项在三个眼科中心进行的多中心、前瞻性、随机对照、开放标签、非劣效性试验的研究指出，康柏西普玻璃体腔注药治疗II区ROP 24周的疗效不仅不逊于激光光凝治疗，而且可能具有操作快捷且大大减少转移到新生儿重症监护病房（NICU）的潜在优势。简而言之，就是采用新型玻璃体内注药治疗，ROP患儿不仅取得与激光治疗相同的疗效，且操作时间短、不良反应少、全麻剂量小，术后大多不需转至NICU。

最大“视力杀手”专挑早产宝宝下手

生命的诞生是既伟大又神奇。宝宝随妈妈十月怀胎中不断成长变“熟”，16周左右的胎儿眼睛虽说紧闭，却能从眼皮上看到眼珠在慢慢转动，此时他眼睛里的血管开始发育；28周时会睁开眼睛，虽看不清但能感受到光；过了8个月就能正常睁眼、闭眼，此时眼内视网膜已有良好的血液供应……

可总有一些“呆不住”的小宝宝，不等足月就急着出来。这些早产儿的胎龄越小，视网膜血管发育越不完善。故此，通常孕36周以下的低体重早产儿，因为早产后全身疾病原因，使用高浓度氧等因素的影响，导致血管发育终止，并出现异常血管生长和视网膜纤维组织增生，造成ROP。

ROP是发展中国家和发达国家儿童失明的主要原因之一，与早产和氧气吸入有关，已被世界卫生组织归类为新生儿可避免盲的防治目标。北京大学人民医院眼科梁建宏主任医师指出：“我国作为最大的发展中国家，每年约有150万例早产儿出生，ROP发病率约占到20%，即每年约有30例患儿发生早产儿视网膜病变。其中，体重在750 g以下的发病率更是高达90％以上。”

筛查抓住生后4~6周的“黄金时间窗”

专家提示，早产、低体重、长时间吸氧，这三类宝宝更容易患上ROP。其致盲的首要原因是正在发育的视网膜出现异常病变——视网膜发生缺血缺氧，新生血管的形成，进一步玻璃体视网膜牵拉，视网膜脱离，最终导致视功能丧失，甚至眼球萎缩。

我们知道，出生不久的宝宝，除了哭，很难从其他表情猜测到他的不适，更不要说看不清、看不见（ROP通过肉眼是看不出来的）。临床上会经常见到捶胸顿足的后悔家长，因为待他们察觉异常时，刚刚数月大的宝宝却因发病迅速的视网膜病变，再也看不到这个世界。

“海归”的北京大学人民医院黎晓新教授，早在20世纪90年代初就在门诊发现很多早产儿存在视网膜病变。然而当时国内医学界对于ROP认识还很不够。“ROP的治疗时机仅有一个很窄的时间窗，如不能进行及时干预治疗，孩子很可能会终生失去光明。”在多次多方呼吁和奔走相告下，黎晓新2004年起草了我国首个《早产儿治疗用氧和早产儿视网膜病变防治指南》，时至今日依然不遗余力地推行ROP防治，广而告之，一定要将防治关口前移。

国际上公认，ROP活动期通常发生在出生后4～6周（或矫正胎龄3l～32周）。为此，这短短的两周时间就成为筛查新生儿眼底疾病的最佳时期。黎晓新教授说：“如果错过这个时间段，治疗成功率可能仅剩10%，‘时间窗’一旦关上，孩子将永远坠入黑暗。”

3期病变之前的“抢救性治疗”至关重要

ROP的治疗方式，是根据患儿视网膜病变发生部位和发展的不同时期进行选择。其中，按部位分类有Ⅰ区、Ⅱ区和Ⅲ区，按病变严重程度从轻到重依次分为1~5期。

Ⅱ区这个区域是以视乳头中央为中心，从视乳头中央至鼻侧锯齿缘的距离为半径画圆，除去I区以外的环形区域。在Ⅱ区发生ROP，可以出现包括眼底视网膜颞侧周边血管区与无血管区之间出现分界线，分界线隆起呈脊样改变，以及视网膜血管扩张增生伴随纤维组织增生等。随着病情的进展，可能会出现视网膜脱离等严重后果。

值得注意的是，在II区ROP的发生发展过程中，抓住时机是可以扭转乾坤的。北京大学人民医院眼科程湧主任医师说：“3期以前的病变，如及时进行治疗可中止病变进展，宝宝视力能正常发育；如果进展到4期，就已经很严重了，手术干预也不能达到理想效果；进入5期即使手术‘成功’，患儿也仅留光感，甚至全视网膜脱离，终身失明。所以说，3期病变以前的‘抢救性’治疗是关键。”

当ROP经典“眼底激光”遇到“抗VEGF”

ROP的治疗历程，经历了冷冻治疗、激光光凝及抗VEGF药物治疗三个阶段。目前主要有三种手段，激光光凝术、眼内注射抗VEGF药物和玻璃体切割手术。

激光光凝术，俗称眼底激光治疗，已经成为ROP的标准治疗方法，对于II区ROP是利用激光的热效应、光效应破坏消除来自无血管外周视网膜的过度血管生成刺激，并有效预防视网膜脱离。

玻璃体腔注药术是用于多种眼底疾病的一种重要治疗方法。顾名思义，就是通过专业注射针头在眼睛深度3~4 mm的玻璃体内注射药物，整个过程仅需要数分钟。这种具有创伤小、手术快、恢复快等优点的治疗方式不受血眼屏障的限制，药物直达病灶，局部更高的药物浓度增强了治疗效果，又能降低全身的不良反应，更好地控制病情发展。

“血管内皮生长因子”英文名叫VEGF，是一种促进新生血管生长的生化物质，这种因子在多种眼病的发病机制中起着主要的作用。2004年2月，第一个抗VEGF治疗获得美国食品药品监督管理局批准，在美国上市，2005年报道首次用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD），之后也因其显著疗效使抗VEGF药物声名鹤起，也让抗VEGF药物治疗ROP成为眼底领域的研究热点。

抗VEGF药物疗效显著“引发”研究热点

当前，抗VEGF药物的抗新生血管治疗是国际公认的一线治疗方案，可以大大降低VEGF在眼内的浓度，从而抑制新生血管的形成和发展，也可以有效地抑制血管渗漏。

目前，抗VEGF药物主要为贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普，均在临床证明能够控制早期新生血管的生长。

其中，康柏西普是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的拥有全自主知识产权的生物I类新药（原研药），在中国批准用于治疗多种视网膜血管疾病。

作为一种VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白，康柏西普可以竞争性抑制VEGF与受体结合并阻止VEGF家族受体的激活，从而达到抑制血管内皮细胞增生和血管新生的作用。

与经典的眼底激光治疗相比，前期的研究显示，康柏西普在控制早期ROP的治疗效用已经得到证实，但对于更严重的2期以上至3期的治疗效果，仍需要进一步的临床研究来证实其疗效和安全性。

“三中心”协同探究国产“原研药”真实疗效

确定康柏西普治疗的疗效，不适合使用安慰剂对照的方式，所以本次研究采用非劣效性研究设计。

本研究纳入的研究对象是三个眼科中心2018年6月—2021年6月期间诊断为 ROP II区2+期或3+期的早产儿，筛选出170例符合标准的患儿（平均胎龄29.2周，平均出生体重1204.9 g），以 1:1 的比例随机分成两组（两组间的性别、出生体重和胎龄都不存在差异），分别给予0.25 mg康柏西普玻璃体内注射或激光光凝治疗，并就24周时的检查结果作为评价疗效的指标。

康柏西普治疗组的87例患儿中，83例治疗有效；激光光凝治疗组的83例患儿中有80例有效，有效率分别是95.4%、96.4%，有效控制了病情进展。

康柏西普组每位患儿治疗所需的平均时间为4.6分钟，仅有17.2%在全身麻醉下进行。而激光治疗组所有患儿均需接受全身麻醉，平均持续时间为78.8分钟。“全麻后，即使完成治疗，患儿还需要在NICU等待苏醒且病情平稳后，才能由家长接走，与不需全麻的注射治疗的患儿相比，在院的时间明显要长。”程湧说。

研究团队将基线治疗后24周时无活动性ROP、无不利结构异常的早产儿比例作为主要观察结果，将基线治疗后疾病再激活率的比例作为次要观察结果，还将眼部及全身安全性、操作时长以及血清游离康柏西普的全身暴露浓度列入其他观察结果。其中，不利结构异常包含对视力有潜在影响的结构异常：颞侧视网膜血管牵引导致异常结构特征或黄斑异位以及累及黄斑的视网膜脱离。

两组患儿在完成治疗后的一周、一个月、两个月继续复查，并继续根据情况调整复查时间和治疗方案。在此期间，康柏西普组的7例患儿、激光光凝治疗组的3例患儿出现了病情发展，再次进行了相应的治疗。

综上所述，本项研究表明，在需要治疗ROP II区病变中，在24周时康柏西普玻璃体内注射与激光光凝治疗具有相当的治疗效果，并且玻璃体内注射康柏西普具有由于手术操作快捷，且因全麻不常用，较少转移到NICU的潜在优势。

专家提示——

虽然ROP是一种致盲眼病，专家指出，只要做好早期及时的眼底筛查、积极治疗、按时复诊，是完全可以避免的，但需要家长的密切配合和积极治疗。

筛查主要针对的早产儿包括两类：孕周＜32周，体重低于2000 g；孕周＞32周，体重大于2000 g，但是有吸氧史。

Ⅱ区2期ROP或者3期ROP病变，视网膜病变的筛查间隔时间为每周1次。

经“黄金期”的视网膜筛查，诊断为ROP的早产儿需要每周检查一次，持续观察，而对于有明显病症的患儿就要进行相应的治疗方式。

专家提醒，即使筛查结果正常，仍需要每两周随访一次，继续关注眼睛的发育状况，确保无误。

关于《Ophthalmology》——

《Ophthalmology》眼科学，作为美国眼科学会的官方期刊，致力于发表眼科领域的原创性、高质量研究论文，涵盖了基础科学研究、临床试验、诊断技术、外科技术、治疗方法以及最新的药物发现等多个方面。其影响因子一直保持在较高水平，引领着眼科临床领域的学术影响力和研究深度，被业界称为眼科临床领域的TOP 1期刊。

采写：北京大学人民医院宣传中心 钟艳宇