科研进展 | 哈兽研在解析非洲猪瘟病毒感染致病机制方面取得重要进展

近日，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所在解析非洲猪瘟病毒（ASFV）感染致病机制方面取得重要进展。研究发现，MGF300-4L蛋白为ASFV新的毒力相关因子并解析了其作用机制。相关研究成果于3月19日发表在《Emerging Microbes & Infections》杂志。

目前对于ASFV毒力相关因子及其作用机制的了解十分有限，制约了安全、有效疫苗的研发。猪烈性传染病创新团队前期研究提示，多基因家族基因（MGFs）与ASFV的致病性和其在靶细胞猪肺泡巨噬细胞（PAMs）中的复制密切相关。为探究调控ASFV在PAMs中复制的关键MGFs，研究人员创新性地采用MGFs大片段与单个基因缺失相结合的策略，成功鉴定出MGF300家族基因（1L、2R和4L）为ASFV在PAMs中复制降低的关键基因。进一步研究发现，MGF300-2R可招募自噬受体TOLLIP并通过选择性自噬降解IKKα和IKKβ，进而抑制NF-κB信号通路调控的炎性细胞因子IL-1β和TNF-α的产生，从而影响ASFV的致病性，表明其为ASFV的毒力相关因子（Wang et al., PLoS Pathogens, 2023）。

本研究发现，与MGF300-2R的作用机制不同，MGF300-4L可通过双靶标作用机制调控ASFV的致病性。研究表明，MGF300-4L与NF-κB信号通路中的关键分子IKKβ和IκBα均存在相互作用。一方面，MGF300-4L可招募HSC70并通过分子伴侣介导的自噬途径降解IKKβ；另一方面，MGF300-4L与IκBα的直接相互作用，抑制了E3泛素连接酶β-TrCP对IκBα的泛素化降解，增加了IκBα的稳定性，从而抑制了NF-κB信号通路调控的IL-1β和TNF-α的产生。体内感染试验显示，与野生型毒株（ASFV-WT）相比，接种102 TCID50的MGF300-4L基因缺失突变体病毒（Del4L），对猪的致死率降低50%，表明MGF300-4L为ASFV的毒力相关因子。深入分析发现，与ASFV-WT相比，Del4L在猪体内的复制显著降低并可以诱导高水平IL-1β和TNF-α的产生，同时可以激发良好的体液和细胞免疫应答。本研究不仅证实MGF300-4L为ASFV的毒力相关因子，也为ASF减毒活疫苗的科学设计提供了新靶标。

MGF300-4L蛋白作用机制示意图

本研究得到国家自然科学基金项目（32202774、32072854、U20A2060、32372983和32072855）的资助。中国农业科学院哈尔滨兽医研究所博士后王涛、博士研究生罗瑞和博士后张晶为文章的共同第一作者，仇华吉研究员、孙元研究员和李连峰副研究员为本文的共同通讯作者。

文章标题及链接：“The African swine fever virus MGF300-4L protein is associated with viral pathogenicity by promoting the autophagic degradation of IKKβ and increasing the stability of IκBα”，

来源：中国农业科学院哈尔滨兽医研究所