二甲双胍不行，“伟哥”才延寿？超50万人研究：仅3%处方药益寿

在人们广泛使用的药物中探索延寿抗衰的“潜力股”，是老年科学的一大研究方向。例如，抗衰界明星产品二甲双胍、雷帕霉素、SGLT2抑制剂、阿卡波糖等都是在这个过程中涌现出来的。

药池之大，是否还有一些我们未曾发现的抗衰新星？现有药物对于大多数人来说，到底是延寿还是减寿呢？

为解此惑，瑞士洛桑大学Alejandro Ocampo等学者分析了40多年来英国生物银行数据库中超50万名就医患者的用药数据和死亡率数据[1]。结果发现，在研究纳入的406种药物中仅有3%对寿命产生积极影响，而二甲双胍的延寿功效再遭研究人员质疑……

图注：本研究预印本发表在medRxiv上

PART 01 是药三分毒？超50万人研究：不是所有药都“救命”

本研究团队使用的数据调取自英国生物银行数据库，共涵盖了501169名参与者，年龄从37~73岁不等，获取的信息包括他们的处方用药记录、死亡率、合并症和生活方式因素，统计时间截止至2023年10月24日。为了严谨性，研究排除了不可用的临床数据、意外死亡或自伤死亡者。

图注：英国生物银行是目前世界上最为知名和开放的生物样本库之一

在对数据进行标准化处理后，研究人员发现有406种使用人数较多的药物（超过500名患者），并且用药时间至少3个月及以上。对每一种药物，研究人员又逐一评估服用该药物患者的生存情况，并将其与相匹配的健康对照组进行比较。

在匹配对照过程中，研究人员会基于其他协变量（如吸烟、癌症、糖尿病、招募年龄大小）进行考量，以降低这些混杂因素对药物与死亡率关系的干扰。

图注：影响死亡率的主要协变量

在多次校正数据后，发现一共有169种药物会对寿命产生显著影响。且不出研究人员所料，其中155种都与死亡率增加相关，包括阿片类药物（如硫酸吗啡）、呋塞米（利尿剂）、扑热息痛（镇痛药物）、噻托溴铵（慢性阻塞性肺病药物）。

当然“是药三分毒”，这个结果可以用药物的副作用来解释。但研究人员认为，更主要的是由于疾病本身提高了死亡风险，纵使是灵丹妙药也无法抵消这种风险。

此外，用药增加是健康状况滑坡的表现；老年人使用多种药物治疗可能会对预期寿命产生负面影响。

图注：不同队列中与寿命缩短相关的药物

PART 02 仅3%是延寿潜力股？萘普生、伟哥、雌激素榜上有名

但好在这项研究纳入的药物并没有全军覆没，还有14种（约3.4%）处方药顺利延长了参与者的寿命。更重要的是，它们对寿命的积极影响不受吸烟、癌症、糖尿病、性别和招募年龄等协变量的干扰。

其中排名前9位对寿命的积极影响最为显著，分别为降脂药阿托伐他汀、抗炎药萘普生、PDE5酶抑制剂西地那非（俗称“伟哥”）、雌激素相关药物（雌二醇、Vagifem、Estriol、Estradiol）、抗生素赖氨四环素（Lymecycline）、抗菌耳喷雾剂地米塞松（Otomize）。

图注：对寿命产生积极影响排名前9的药物

接下来，派派简单介绍下益寿效果最显著的3种药物。

首先，排名第一的阿托伐他汀属他汀类药物，它能够降低血液中胆固醇水平，预防心血管疾病。 此前研究也有报道，他汀类药物能够显著降低全因死亡率，其多效性可能对其他慢性疾病有益[2,3]。

图注：阿托伐他汀

其次，是俗称“伟哥”的西地那非。你或许疑惑它为何也赫然出现在此列？

讲真，治疗男性勃起障碍算是西地那非被偶然发现的“副业”，在西地那非成为“伟哥”之前，它被用于治疗高血压和心血管疾病，具有舒张血管的作用[4，5]。

例如，此前实验表明，慢性西地那非治疗可改善加速衰老小鼠模型的血管舒缩功能，而血管收缩不足（Hypocontraction）是血管老化的标识[6]。因此，西地那非对于血管老化的老年人，及患有心血管疾病的早衰患者或许有着重要临床意义。

图注：西地那非

第三名是萘普生，这是一种非甾体类抗炎药（NSAID，又称非类固醇抗炎药），可治疗轻度至中度疼痛和炎症。众所周知，慢性炎症是衰老生物标志之一，也是多种衰老过程的驱动因素。那么，作为一款抗炎药，萘普生在延寿抗衰上的潜力也有迹可循。

此前，科学家们对果蝇进行实验就发现，有10种非甾体类抗炎药能够延长寿命，并且能减缓年龄相关的运动能力衰退[7]。

图注：萘普生

此外，也值得一提的是，有四款适用于女性群体的雌激素相关药物占据了这张“延寿蓝图”的半壁江山。在本研究中，雌二醇、Vagifem、Estriol、Estradiol分别使女性患者的死亡率降低了33%、27%、26%和25%。雌激素水平降低与女性健康状况不佳息息相关，而激素替代疗法（HRT） 能够改善这一点。

更有意思的是，美国密歇根大学和耶鲁大学等学者曾经的一项实验表明，一种“非女性化雌激素”17-α-雌二醇，也能使雄性小鼠中位寿命显著延长19%[8]。

PART 03 用对剂量事半功倍，汇总分析增强信度！

当然，古语有言“抛开剂量谈毒性就是耍流氓”，在茫茫药海里终于捞到“延寿潜力股”的研究人员们没有忘记检查药物剂量与死亡率的关系。

以阿托伐他汀为例，呈现出“J形”的剂量-反应效应，即药物效应不是线性增加，而是先增长达到一个峰值，之后随剂量增加，药物效应反而开始下降。

具体而言，在10mg剂量下，阿托伐他汀对死亡率没有影响，在20mg剂量下观察到死亡率降低，而在80mg剂量下死亡率增加。

图注：阿托伐他汀剂量与死亡风险关系

相比之下，萘普生和西地那非的表现更可圈可点。萘普生在250mg和500mg的剂量下均能使将死亡率降低相近的水平；西地那非则在所有剂量下都减少了死亡率，且50mg时效果更为显著。

图注：萘普生和西地那非的剂量与死亡风险关系

除了考察剂量之外，研究人员还进行了汇总分析，将同一类药物合并起来探究其对寿命的影响。鉴于此前SGLT2抑制剂、二甲双胍在延寿方面似乎有着不错的表现，研究团队还额外将其一同纳入统计。

结果显示，他汀类药物、PDE5抑制剂、雌激素类和SGLT2抑制剂都降低了死亡率，然而二甲双胍却对寿命没有显著影响。

图注：药物汇总分析结果

—TIMEPIE COMMENT—

在406种现有处方药物中，研究人员千辛万苦终于淘到了为数不多的几种对寿命具有显著积极影响。

虽然本研究更多明确地是药物与寿命的相关性，而非因果关系，但英国生物银行庞大的样本量，以及对不同队列人群的详细记录，在一定程度上降低了统计结果中可能受到的干扰。另外，研究团队对剂量依赖效应、药物类别的分析也加强了研究结果的可靠性。

希望未来研究人员对筛选出来的这些“延寿潜力股”药物有更深入的研究，进一步证明其是否具备靶向衰老的能力。

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