RATIONALE-315再登国际舞台，刷新NSCLC围术期免疫治疗新纪元 | 2024 ELCC

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整理丨羊羊

基于免疫治疗的快速发展，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存预后得到了改善。近年来，免疫治疗在早期NSCLC围术期应用的可行性逐步被证实，再次重塑了肺癌诊疗格局。中欧时间3月21日，在捷克布拉格召开的2024年欧洲肺癌大会（ELCC）Proffered Paper板块，天津医科大学肿瘤医院岳东升教授对RATIONALE-315研究：探索围手术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗治疗可切除NSCLC的手术结果进行了汇报。

在此，医学界特邀岳东升教授为我们进行研究解读，分享本次数据更新的结果， 并对NSCLC围术期免疫治疗的未来发展进行展望。

替雷利珠单抗挑战NSCLC

围术期免疫治疗，pCR率达41%

RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估可切除II-IIIA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“术前新辅助+术后辅助”，围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。研究入组453例可手术的II-IIIA期、EGFR及ALK野生型的NSCLC患者。患者术前接受3-4周期的替雷利珠单抗（200 mg）/安慰剂（静脉滴注 Q3W）+含铂双联化疗，手术后接受最多8个周期的替雷利珠单抗（400 mg）/安慰剂（静脉滴注 Q6W）辅助治疗。

图1.RATIONALE-315研究设计

主要终点为盲态独立中心病理实验室（BIPR）评估的主要病理缓解率（MPR）和盲态独立影像学评估委员会（BICR）评估的无事件生存期（EFS）。次要终点为病理完全缓解率（pCR）、总生存期（OS），以及安全性分析。手术结果为探索性终点。

在2023年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）公布的数据结果中，RATIONALE-315研究刷新了NSCLC围术期免疫治疗历史纪录，相较单纯化疗组（6%），替雷利珠单抗联合化疗组的pCR率高达41%，提高了35%（P＜0.0001）。与此同时，NSCLC围术期免疫治疗领域多个III期临床研究公布的结果中，pCR率均为20%左右。此外，替雷利珠单抗联合化疗组的MPR率达56%，较对照组（15%）提高了41%（P＜0.0001）。亚组分析显示，无论患者PD-L1表达水平、组织类型，患者均可从替雷利珠单抗联合化疗的治疗中显著获益。

图2.RATIONALE-315研究主要终点结果

在随后的2024 ESMO Virtual Plenary大会上，RATIONALE-315又公布了其EFS和OS的中期分析结果。虽然两组的中位EFS都尚未达到，但是试验组的优势已经达到了统计学显著性[HR 95% CI，0.56（0.40–0.79）；1-sided P=0.0003]。在本次中期分析中，虽然OS数据成熟度还比较低，但是试验组也已经显示出了获益趋势[HR 95% CI，0.62 （0.39–0.98）；1-sided P=.0193]，我们期待着OS的最终分析结果。

2024 ELCC再更新，

替雷利珠单抗不影响手术可行性

谈及本次ELCC大会上更新的研究结果，岳东升教授介绍道：“本次大会我们主要公布外科手术相关的数据，如客观缓解率（ORR）、手术延迟情况、开放手术比例、微创手术比例，手术切除范围，以及30天、90天的术后死亡率等。”

入组的453 例患者中，两组患者的基线特征相似。其中，替雷利珠单抗（TIS）组190例/226例（84.1%）和对照组（PBO）组173例/227例（76.2%）接受了最终手术。取消手术的主要原因分别是患者退出（20例 vs 28例）、疾病进展（6例 vs 17例）和不良事件（AEs）（6例 vs 2例）。两组中分别有31例（16.3%）/22例（12.7%）患者推迟了手术，主要原因为患者出现了不良反应，且大多发生在两周内。此外，TIS组与PBO组分别有95.3%和93.1%的患者实现了R0切除。两组患者的中位手术时间（2.7小时 vs 2.8小时）和住院时间（7天 vs 7天）相似。在TIS与PBO两组中，任何等级的AE和等级≥3 的术后并发症发生率分别为 63.7% vs 61.3%以及11.1% vs 15.6%，术后90天死亡率为1.3% vs 1.8%。

图3.RATIONALE-315研究手术延迟情况

研究结果表明，NSCLC患者接受围术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗不会影响手术的可行性和完整性，同时MPR和pCR有统计学意义的显著改善，安全性可控，表明替雷利珠单抗是可切除NSCLC患者围手术期的治疗选择。

探索围术期免疫治疗，聚焦患者长生存获益

针对围手术期免疫治疗的发展，岳东升教授向我们分享道：“截止2024年，围手术期免疫治疗是一个跨越式的发展。五年前，我们还在探索是否应推行新辅助免疫治疗模式，而随着CheckMate-816、KEYNOTE-671、NEOTORCH、AEGEAN等肺癌领域围手术期免疫治疗相关研究阳性结果的公布，这一问题似乎已经获得了明确的答案。”

“总的说来，围手术期免疫治疗显著提升了患者pCR率、MPR率以及EFS结果。无论从证据级别还是临床应用来看，该治疗模式改变了II-III期NSCLC的治疗格局。此外，“免疫提前介入”在早期NSCLC的成功实践，也将为其他肿瘤的早期治疗提供参考案例与探索方向，我们期待其引领免疫治疗进入崭新的时代。”

专家简介

岳东升 教授

• 天津医科大学肿瘤医院

• 肺部肿瘤科及感染性疾病科副主任

• 主任医师

• 硕士生导师

• UCSF访问学者

• 中国研究型医院学会胸外科专委会副主任委员

• 中国抗癌协会感染性肿瘤专委会副主任委员

• 中国抗癌协会肺癌专委会委员

• 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会委员

• 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会委员

• 中国临床肿瘤学会青委会委员

• 中国临床肿瘤学会肿瘤标志物专委会委员

• 天津市抗癌协会肺癌、免疫治疗、临床试验专委会常委

• 天津市医师协会胸外科医师分会委员

• 天津市医疗健康学会肿瘤委员会常委

• 完成胸外科手术3000余例。主持国家自然科学基金两项，作为课题骨干参与科技部、市科委及国家自然科学基金多项，第一或通讯作者发表SCI学术论文20余篇（JCO，Lancet Respir Med，JITC，TLCR等）。参与多项国际及国内多中心临床研究，获得中国抗癌协会科技奖一等奖和天津市科技进步一等奖，执笔《非小细胞肺癌术后辅助治疗中国胸外科专家共识（2018版）》，参与制定《CSCO非小细胞肺癌肺癌诊疗指南》《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》等。参编《肺癌》《肿瘤手术学》等著作。2022年天津市“向上向善好青年”和天津市第七届“人民满意的好医生”，2023年中国抗癌协会青年科学家奖，第三届人民好医生金山茶花计划肺癌领域杰出贡献奖。

参考文献：

[1] D. Yue, et al. ESMO 2023: LBA58.

审核专家：岳东升教授

责任编辑：Sheep

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