“涸泽之鱼，枯木逢春”——塞普替尼为RET C630Y突变的终末期小细胞肺癌患者博得新生机

*仅供医学专业人士阅读参考

1.引言：

国家癌症中心发表的国内最新癌症负担数据报告显示：“肺癌”仍稳居癌症发病率和死亡率的双首位[1]。

近年来，基因组学的发展、检测技术的进步、新型药物的研发推动着肺癌精准医学不断前行。靶向治疗的飞速发展更是显著改善了驱动基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后[2]，RET融合是重要的NSCLC罕见驱动基因变异类型之一[3]， 晚期 RET 融合阳性 NSCLC患者 常会出现脑转移，预后极差 [4-5] 。 塞普替尼是全球首款高选择性的小分子RET抑制剂，具有中枢神经系统活性，可抑制多种RET变异 [6] ，LIBRETTO-431研究所披露的结果引领了RET融合阳性NSCLC治疗新标准 [7] 。 2022年9月，国家药监局批准其用于RET融合阳性局晚期或转移性NSCLC的治疗，为我国RET融合阳性NSCLC患者带来全新治疗选择 [8] 。

而靶向治疗在小细胞肺癌(SCLC) 领域的探索结果差强人意，治疗靶点的发现一直具有挑战性，多种靶向治疗药物在SCLC领域鲜有阳性结果[9]。前路漫漫亦需上下求索，2023年10月，著名的美国临床肿瘤学杂志的大子刊《JCO Precision Oncology》发表了塞普替尼后线治疗RET基因点突变的广泛期SCLC的首例病例报告。该病例中，广泛期SCLC患者在四线接受塞普替尼治疗后获得快速且持续的肿瘤缓解[10]。本文将对该病例进行解读，展开塞普替尼在肺癌精准治疗领域的讨论。

2.病例分享

➤患者基本情况

52岁女性患者，因癫痫发作急诊入院，无吸烟史，确诊广泛期SCLC（脑、肝、腹膜、胰脏、肾、皮肤、骨、肌肉和淋巴结转移）。

➤辅助检查结果：

入院后行脑部MRI检查示：多发性脑转移灶（＞20例），位于幕上和幕下，包括至少5例出血和严重水肿。

胸片示右下叶占位性病变，PET-CT示：右肺下叶一6.8cm肿块，伴多发性肺门和双侧纵膈淋巴结丛转移。

支气管镜下肺活检标本H&E染色显示为典型的浸润性SCLC，图1中可见肿瘤由大量的低分化小细胞组成，细胞质不明显，核仁不显著，具有明显的核分裂像和挤压痕迹，频繁出现坏死和有丝分裂。免疫组化分析结果：CK7+、TTF1+、Syn+、Crg+和Ki67+，Ki67增殖指数为90%，PD-L1表达阴性。

图1：肺活检标本H&E染色和免疫组化分析结果

➤治疗经过

一线治疗：一线予全脑放疗和阿替利珠单抗联合铂类+依托泊苷标准治疗，但由于患者原发耐药，2个月评价疗效PD，治疗疗效不佳。

二线、三线治疗：分别予拓扑替康，紫杉醇+吉西他滨治疗，无治疗反应，疾病快速进展，全身多发性转移，包括肝、腹膜、胰脏、肾、皮肤、骨、肌肉和淋巴结转移。

遂行第二代基因测序(NGS)，结果显示患者存在 RET(p.C630Y)错义突变，变异等位基因频率（VAF）达27.4%。 此时患者体力状况评判ECOG PS4，已处SCLC终末期。

四线治疗：予塞普替尼 160mg bid口服治疗仅24小时，患者症状便得到改善，治疗5天内实现快速缩瘤，治疗2个月后，全身CT及脑部影像学检查显示患者全身多处转移灶达到治疗反应，包括脑内多处转移灶和脑水肿症状均得到改善。

塞普替尼长期疗效：患者持续接受塞普替尼治疗后，体力状态恢复至接近正常生活水平。

治疗安全性方面：持续治疗6个月期间，暂无塞普替尼相关毒性报告，且未发生剂量调整或停药情况。

图2：患者疾病进程时间线

图3：经塞普替尼治疗2个月后患者疾病状态变化

A：患者多发性皮下转移灶消失

B：CT示患者多发性肝转移、皮下和腋窝淋巴结明显缩小

C：患者脑部幕上和幕下脑转移灶显著缩小，部分病灶消失

3.病例引发的思考

RET基因是一种癌症驱动基因，已经被证实其与肺癌的发生发展具有相关性。最主要的致癌变异可分为基因融合和点突变[11]。

在肺癌中，RET基因驱动的变异类型常为融合突变，在NSCLC中发生率约为1%-2%[12]，在腺癌组织学类型中检出率更高[13]，而RET错义突变常与多发性内分泌肿瘤2型综合征、MEN2A、MEN2B和家族性MTC相关[14]。

但RET错义突变并非内分泌肿瘤的专属，前序研究中也有报道肺癌患者出现RET的错义突变，如在NSCLC患者中发现的RET p.C630R, RET p.V778I, RET p.R833C和RET p.Y606C等点位[15]；在典型类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌和SCLC四种肺神经内分泌癌患者中发现的RET p.S649L, RET p.SY904-905FD, RET p.SY905D, RET p.SY904-905LD, RET p.V915fs和RET p.T930M等点位[16]。精准治疗，检测先行，临床中可加强肺癌患者RET基因的筛查，为更多肺癌患者带来接受精准治疗的机会。

塞普替尼是一款高选择性RET抑制剂，目前获批的适应症为：RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者、以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。但该药除了RET融合突变外，也在基于细胞层面研究中显示其可抑制不同类型的RET突变，包括某些RET错义突变[17]。只是这些临床前的数据还未能得到广泛明确的临床验证。

因此，本病例就具有了良好的原始创新性，其首次在临床上证实了塞普替尼可以有效治疗RET C630Y突变的SCLC患者，为这种罕见的临床情况中提供了有力的临床验证，积累贡献了宝贵资料，也进一步强调了在所有从未吸烟或吸烟史较少的SCLC患者中进行全面分子分型的重要性，以发现潜在的驱动基因突变。而塞普替尼在RET融合阳性NSCLC中表现出的良好疗效，也在这种跨适应症的难治性SCLC后线治疗中得到了快速的重现，提示我们应更加深刻的理解分子病理学指导下的跨瘤种精准用药。未来期待更多关于塞普替尼在其他类型RET突变的实体瘤患者中的疗效探索结果。

专家简介

吕东来 教授

解放军901医院肿瘤一科主任，副教授，硕士生导师。第三军医大学西南癌症中心/全军病理学研究所/教育部肿瘤免疫重点实验室肿瘤学博士，师从卞修武院士。中国抗癌协会肝脏肿瘤康复委员会常务委员，中华医学会安徽省肿瘤学分会委员，肿瘤内科分会委员，安徽省放疗学会肺癌学组委员。援非医疗专家组组长。第一/通讯作者SCI论文16篇，研究成果入选ESI全球前1%高被引论文。主持省部级科学基金3项。副主编专著1部。参编国家级肿瘤专业诊疗问题专家共识7部。第一完成人获安徽省科技进步三等奖1项。

参考文献：

[1]Han, Bingfeng et al. Journal of the National Cancer Center (2024): n. pag.

[2]Majeed U, Manochakian R, Zhao Y, et al. J Hematol Oncol. 2021 Jul 8;14(1):108.

[3]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组. 中华病理学杂志,2021,50(6):583-591

[4]Alexander Drilon, et al.J Thorac Oncol. 2018 Oct;13(10):1595-1601.

[5]韩雪,李红梅. 中国肺癌杂志, 2020, 23(12):8.

[6]Markham A. Drugs. 2020 Jul;80(11):1119-1124.

[7]Zhou C, Solomon B, Loong HH, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 16;389(20):1839-1850.

[8 ]信达生物制药 (innoventbio.com)

[9]Megyesfalvi Z, Gay CM, Popper H, et al. CA Cancer J Clin. 2023 Nov-Dec;73(6):620-652.

[10]Calles A, Arregui M, Suárez-González J, et al. JCO Precis Oncol. 2023 Sep;7:e2300321.

[11]Li AY, McCusker MG, Russo A, et al. Cancer Treat Rev. 2019 Dec;81:101911.

[12]Rich TA, Reckamp KL, Chae YK, et al. Clin Cancer Res. 2019 Oct 1;25(19):5832-5842.

[13]Zhang K, Chen H, Wang Y, et al. Oncol Res. 2019 May 7;27(5):575-582.

[14]Adashek JJ, Desai AP, Andreev-Drakhlin AY, et al. Mol Cancer Ther. 2021 Oct;20(10):1769-1776.

[15]Rich TA, Reckamp KL, Chae YK, et al. Clin Cancer Res. 2019 Oct 1;25(19):5832-5842.

[16]Vollbrecht C, Werner R, Walter RF, et al. Br J Cancer. 2015 Dec 22;113(12):1704-11.

[17]塞普替尼说明书

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点