HER2突变NSCLC的诊疗要点有哪些

*仅供医学专业人士阅读参考

精准诊疗，检测先行，规范HER2检测将为更多HER2突变NSCLC患者提供从新型抗HER2靶向治疗中获益的机会。

HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）可通过NGS进行检测，目前已经成为肺癌领域的重要探索方向。在临床应用过程中，如何规范NSCLC患者的HER2突变检测，为后续针对性治疗决策提供指导，亦成为临床关注的热点。

HER2突变晚期NSCLC存在未被满足的临床需求

在NSCLC中，HER2变异包括基因突变、基因扩增、蛋白过表达。不同于乳腺癌和胃癌，HER2基因扩增和蛋白过表达在NSCLC中的探讨较少，而HER2突变（尤其是外显子20插入突变）已经成为NSCLC领域经过临床充分验证的生物标志物。HER2突变NSCLC约占总体NSCLC的2%-4%[1]，并且在亚洲人群中，HER2突变发病率高于欧洲和美洲人群（1.4%-6.7% vs 1%-3%）[2]，我国HER2突变NSCLC的发生率为4.3%[3]。

HER2突变NSCLC多见于腺癌或腺鳞癌、不吸烟者或女性[4-5]，是疾病的不良预后因素。相较于KRAS突变和EGFR突变NSCLC，HER2突变肺腺癌患者在治疗期间脑转移风险较高（HER2：28%；KRAS：8%；EGFR：16%；HER2 vs KRAS，P＜0.001；HER2 vs EGFR，P=0.06）[6]。在影像学表现方面，与KRAS和EGFR突变相比，HER2突变的肺腺癌在增强CT扫描中表现出更强的侵袭性，并且相对于KRAS突变，更易出现淋巴结转移[7]。

外显子20插入突变是HER2突变的主要突变类型，外显子20 YVMA插入突变与高脑转移发生率和化疗结局较差有关，其12个月脑转移发生率约为40.2%，而非YVMA插入性突变患者仅为3.6%[5]。并且与野生型HER2信号传导相比，HER2外显子20插入突变表现出更强的信号转导、EGFR磷酸化、细胞增殖和侵袭性激活。

HER2作为肿瘤靶向治疗的关键生物标志物，抗HER2治疗药物的探索一直在不断深化和拓展。目前抗HER2靶向治疗在NSCLC中的探索主要聚焦于单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，但针对HER2突变晚期经治NSCLC患者，其客观缓解率（ORR）不足30%，中位无进展生存期（mPFS）不足6.9个月[8]，整体生存获益仍有待进一步提升。既往由于缺乏有效的选择性靶向药物，HER2突变NSCLC主要参考非驱动基因突变患者的治疗模式，但患者在标准治疗进展后，目前仍以化疗为主，其疗效及安全性并不理想，亟待探索新型治疗策略。

图1. 针对HER2突变晚期经治NSCLC，靶向HER2的TKI或单抗治疗疗效有限

HER2突变晚期NSCLC的治疗，需检测先行

鉴于HER2突变已被证实可作为NSCLC的治疗靶点，精准的HER2检测对于HER2突变NSCLC的诊治十分重要。包括NCCN、ASCO、ESMO、CSCO、《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》等国内外权威指南均建议通过NGS进行HER2突变NSCLC的检测[9-13]。并且值得强调的是，在检测时机上，《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》强烈建议将HER2突变与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驱动基因同时检测，提示了在NSCLC中进行HER2检测的重要性[10]。

在检测方式上，HER2突变NSCLC可通过NGS或PCR进行检测。其中NGS是检测HER2突变的金标准，可以覆盖所有的HER2亚型（包括HER2外显子20插入突变）的信息。而RT-PCR、dd-PCR或焦磷酸测序可能会对HER2激酶结构域的外显子19或20，或胞外结构域的外显子8中罕见的不同突变亚型的诊断不足[14]。《NSCLC HER2变异临床诊疗专家共识》指出，当NGS不可及时，HER2突变检测可采用其它技术（ARMS-PCR、ddPCR和Sanger测序）[10]。

图2. HER2突变可通过PCR或NGS进行检测，NGS可覆盖更多突变类型

在检测样本的选择上，HER2检测样本优先采用肿瘤组织标本（手术、活检标本等）。当组织取样不可及时，可采用细胞学标本（细针穿刺、胸腔积液、肺泡灌洗液、EBUS-FNA等），或采用液体活检标本（血液、胸腹积液上清、脑脊液上清等）。其中循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种液体活检手段，相比多点、多区域、有创的传统组织活检具有许多优势，是很好的替代样本。

2023年ASCO大会上，一项研究[15]探索了Oncomine Dx Target（ODxT）Test（组织检测）作为伴随诊断，用于识别可能从T-DXd治疗中获益的HER2激活突变NSCLC患者。结果表明ODxT检测结果可用于指导后续T-DXd治疗，从而使更多HER2突变NSCLC患者从T-DXd治疗中获益。并且，本次大会还公布了一项分析64例转移性HER2突变NSCLC患者的研究数据[16]，结果发现基线血浆ctDNA可指导治疗选择，并可作为不良预后标志物。未来可根据基线ctDNA的检测结果来筛选病人，以避免无效治疗。

总结及展望

精准诊疗，检测先行。规范HER2检测有助于准确识别HER2突变NSCLC，为患者的精准化诊疗提供重要依据。随着TKI和新型ADC等抗HER2靶向治疗研究成果的不断涌出，如何精准检测HER2突变，逐渐成为NSCLC抗HER2疗法临床落地的重要障碍。而通过合理把握HER2突变的检测时机、选择标准的检测方法、严格实施HER2检测质控要求等方式可以有效提高HER2突变检测的精准性，为更多HER2突变NSCLC患者提供从抗HER2治疗中获益的机会。

参考文献：

[1]Mar N, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3):220-5.

[2]Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022;7(1):100395.

[3]Wen S, Dai L, Wang L, et al. Genomic Signature of Driver Genes Identified by Target Next-Generation Sequencing in Chinese Non-Small Cell Lung Cancer. Oncologist. 2019;24(11):e1070-e1081.

[4]Shigematsu H, Takahashi T, Nomura M, et al. Somatic mutations of the HER2 kinase domain in lung adenocarcinomas.[J]. Cancer Research, 2005,65(5):1642-1646.

[5]Yang S, Wang Y, Zhao C, et al. Exon 20 YVMA insertion is associated with high incidence of brain metastasis and inferior outcome of chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer patients with HER2 kinase domain mutations[J]. Transl Lung Cancer Res, 2021,10(2):753-765.

[6]Offin M, Feldman D, Ni A, et al. Frequency and outcomes of brain metastases in patients with HER2‐mutant lung cancers[J]. Cancer, 2019,125.

[7]Peter S, Plodkowski A J, Li A E, et al. CT features of HER2-mutant lung adenocarcinomas[J]. Clinical Imaging, 2018,51:S1664102910.

[8]Cooper AJ, Gainor JF. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Continued Progress But Challenges Remain. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):693-697.

[9]2023中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南.

[10]Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.

[11]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（Version 4.2021）

[12]Kalemkerian GP, Narula N, Kennedy EB, et al. Molecular testing guideline for the selection of patients with lung cancer for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: American Society of Clinical Oncology Endorsement of the College of American Pathologists/International Association for the study of lung cancer/association for molecular pathology clinical practice guideline update. J Clin Oncol.2018;36(9):911-919.

[13]Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer[J]. ESMO Open, 2022,7(1):100395.

[14]Lim SM, Lee JB, Oya Y, et al. Path Less Traveled: Targeting Rare Driver Oncogenes in Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO Oncol Pract. 2024 Jan;20(1):47-56.

[15]Bob T. Li, Adrianus De Langen, Koichi Goto, et al. Analytical and clinical validation of Oncomine Dx Target (ODxT) test and local testing for identifying patients with HER2 (ERBB2)-mutant (HER2m) non–small-cell lung cancer (NSCLC) for treatment with trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in DESTINY-Lung01/02 (DL-01/02). 2023 ASCO. 9033.

[16]Liu SY, Jee J, Santini FC, et al. Prognostic and predictive implications of plasma ctDNA in guiding first-line targeted therapy for metastatic HER2-mutant non-small cell lung cancerNSCLC. 2023ASCO. 9052.

编码： CN-20240318-00006

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。