胎儿腹腔大量积液！原因竟是这两位“地贫专家”……

*仅供医学专业人士阅读参考

抽丝剥茧，破解胎儿水肿之谜……

作者：毛文杰

地中海贫血是一种由人类珠蛋白基因合成障碍引起的遗传性血液病，最常见的类型为α-和β-地中海贫血，这是由于成人体内产生正常血红蛋白分子（HbA，α2β2）所必需的α-或β-珠蛋白缺乏所致[1]。a-和β-地中海贫血的病理学机制和临床分类如下图[2]。

a-和β-地中海贫血的病理学机制和临床分类

Hb Bart's水肿胎是指在患者基因组中未发现α基因，导致胎儿产生四条γ-珠蛋白链，从而产生称为血红蛋白Bart的故障血红蛋白，临床症状表现为重度贫血、全身水肿、宫内或者刚出生时死亡[3]。本文以一例Hb Bart's水肿胎的发现过程来拓展介绍相关知识。

案例经过

患者31岁女性，G2P0，2021年因“稽留流产”行药流+清宫术。2023年8月24日因“孕23+周，发现胎儿异常1周”收入广东省人民医院。

孕9+3周已完成艾乙梅传染病筛查，未见异常；夫妻双方血红蛋白电泳、G6PD筛查未见异常；本人地贫基因检测提示东南亚型地贫，外院查丈夫血常规：MCV低、地贫基因未见异常。

孕22+5周当地县医院I级超声示：1. 胎儿偏小2周，双顶径49mm（2.8%）；2. 胎儿胸腹腔积液（较宽前后径约7mm），羊水46mm。建议转诊上级医院。

孕23+4周当地市中心医院III级产科超声示：1. 胎儿偏小2周，双顶径52mm（3.9%）；2. 胎儿腹腔大量积液（较大宽径约22mm）；3. 胎儿心脏增大，主动脉、肺动脉增宽，主动脉弓峡部管径相对偏细，三尖瓣返流；4. 胎盘增厚（56mm），羊水45mm。建议转诊上级医院。

• 入院诊断

1. 胎儿水肿（胎儿腹腔大量积液，最大约22mm）（主诊断）；2. 胎儿心脏异常（胎儿心脏增大，主动脉、肺动脉增宽）；3. 妊娠合并地中海贫血（东南亚型地中海贫血）；4. 不良孕产个人史（前胎孕4+月稽留流产）。

• 住院经过

1. 胎儿水肿及心脏异常，有介入性产前诊断指征，排除禁忌症后2023年8月25日行B超引导下经母腹脐静脉血穿刺术，留脐血检测血红蛋白电泳、地贫基因、CMA、QF-PCR。

2. 入院D-二聚体报危机值，查TAT明显升高，2023年8月26日开始予低分子肝素0.4ml qd皮下注射预防血栓形成。

为方便描述，下文先证者代表胎儿。家系血红蛋白报告见表格。

家系血红蛋白报告结果统计

家系基因检测结果：7107为母亲、7108为父亲，7933A、7933B均为先证者。

家系常规地贫基因检测结果

由上图分析，该家系β基因型均为βN/βN，α基因型各为不同。先证者：- -SEA/- -SEA；母亲：- -/SEA；父亲：αα/αα。父亲α地贫正常，先证者是SEA纯合子，这有悖于孟德尔遗传规律。

为了保证结果准确，我们按照科室的SOP文件重新复核标本，复核结果和首次实验一致。回看实验室的其他检验结果发现，父亲血常规MCV 65fl、MCH 20.4pg、血红蛋白电泳HbA2 2.4%、变性珠蛋白小体阳性，根据血常规和电泳结果提示，父亲为典型的小细胞低色素性贫血，推测父亲是罕见地贫。

于是我们进行罕见α地贫基因GAP-PCR检测，6520号父亲和6522号先证者均发现--THAI缺失，而6521母亲未见--THAI缺失。

家系罕见地贫基因检测结果

根据罕见地贫基因检测结果，该家系α地贫基因型修正为：母亲α地贫基因型：--SEA/αα；父亲α地贫基因型：--THAI/αα；先证者（胎儿脐血）α地贫基因型：--SEA/--THAI 。因此，先证者为缺失了4个α地贫基因形成的Hb Bart's胎儿水肿综合征。

案例总结

--THAI（泰国型缺失）在我国南方地区，其携带率仅次于3种常见（--SEA、-α3.7、-α4.2）缺失型[4]。

根据该变异在Ithanet、HbVar数据库中的记录，--THAI缺失片段比--SEA更长，约33.4kb，造成HBA1、HBA2及HBZ基因缺失，表现为α⁰型[5]。杂合携带者为轻型地贫，复合αᐩ缺失或突变，表现为Hb H病，复合α⁰缺失，形成Hb Bart's胎儿水肿综合征[6]。

有研究报道，2011-2021年广东省出生缺陷监测系统中的地中海贫血胎儿水肿综合征总体发生率为5.43/万[7]。

我国实验室常用的地贫试剂（亚能[8]、凯普[9]、达安[10]、致善[11]）检测的常规α-地中海贫血基因检测包括突变型的（αＱＳα/、αＣＳα/、αＷＳα/）3种和缺失型的（--SEA/、-α3.7/、 -α4.2/）3种，没包含泰国型缺失（--THAI/）检测，该型地中海贫血平时检测中容易被漏检导致误诊。

因此，我们进行地中海贫血基因检测时，必须结合血常规和血红蛋白电泳等表型的筛查，特别要留意受检者的地中海贫血筛查表型结果与基因型是否相符，如果表型和常见地贫基因结果不相符时，应进行下一步检测来鉴别诊断是缺铁性贫血还是罕见型α-地中海贫血，特别是夫妻一方有α-地贫时要注意另一方是否有泰国型缺失（--THAI/）。

分析本案例表型，先证者父亲变异性珠蛋白受体阳性、MCV 65fl、MCH 20.4pg和HbA2 2.4%，呈现典型的小细胞低色素贫血。经罕见型α-地中海贫血GAP-PCR证实为泰国型缺失（--THAI/），检出的基因型结果与父亲血液学表型呈现小细胞低色素贫血相符。

根据孟德尔遗传定律，也进一步明确了本次妊娠生育重型α-地贫患儿（--SEA/--THAI）的风险。因此，泰国型缺失（--THAI/）型α -地中海贫血的精准检测在婚检、产检时具有重要的临床意义。

近年来，NGS在地贫基因诊断中越来越受关注。在江西的一个136312受试者的大规模研究中，他们用NGS方法发现了21种罕见α基因类型、27种罕见β基因型，其中包括35例--THAI/，--THAI/检出率0.026%[12]。

迄今为止，NGS一直是一项突破性的技术，在更高的通量、准确性和适应性方面，作为地中海贫血的诊断工具，它提供了巨大的改进。NGS在检测罕见变异、解决复杂的血液学问题以及为新生儿诊断提供非侵入性替代方案方面的优势不容忽视。然而，一些缺陷仍然排除了它作为传统方法的独立技术的使用[13]。

专家点评

黄革（广东省人民医院检验科主任技师，分子诊断组技术负责人）：

每个方法学都有它的优点和局限性，我们工作中应该根据实验室情况和患者血液学表型，来选择快、准、全的诊断方法，优化适合自己实验室的检测诊断流程，避免罕见型地贫如泰国型缺失（--THAI/）的漏检。

本病例出现后，临床医生对于泰国型缺失（--THAI/）了解不够深入，我们实验室团队及时做了课件到临床科室进行了病例讨论和临床相关知识的交流。交流中大家都觉得--THAI等罕见地贫的准确检测对于遗传咨询、产前诊断都具有重要的临床意义。

参考文献：

[1] Shafique F, Ali S, Almansouri T,et al. Thalassemia, a human blood disorder. Braz J Biol. 2021 Sep 3;83:e246062.

[2] 徐湘民 . 地中海贫血预防控制操作指南［M］. 北京：人民军 医出版社，2011.

[3] 中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组.α-地中海贫血的临床实践指南[J].中华医学遗传学杂志,2020,37(3):235-242.

[4] 杨宇航.基于高通量测序技术的贵州省地中海贫血分子流行病学特征分析[D].遵义医学院,2018.

[5] Winichagoon P, Higgs DR, et al. The molecular basis of alpha-thalassaemia in Thailand. EMBO J. 1984;3(8):1813-18.

[6] 陈唯,陈洁,廖群英.1例罕见型Hb Bart's胎儿水肿综合征胎儿家系分析[J].检验医学与临床,2019,16(19):2753-2755,2760.

[7] 徐昊立,王雄虎,陈婷婷等.2011—2021年广东省地中海贫血及胎儿水肿综合征监测分析[J].华南预防医学,2023,49(09):1093-1097.

[8] 亚能地中海贫血基因检测试剂盒说明书(PCR-反向点杂交法)2020.8.6

[9] 凯普α-地中海贫血基因检测试剂盒(PCR+导流杂交法)说明书2019.5.16

[10] 达安地中海贫血(α/β型)基因检测试剂盒（PCR-流式荧光杂交法）说明书 2021.7.22

[11] 致善缺失型α-地中海贫血基因检测试剂盒（荧光 PCR 熔解曲线法）说明书2020.7.13

[12] Yang T, Luo X, Liu Y,et al. Next-generation sequencing analysis of the molecular spectrum of thalassemia in Southern Jiangxi, China. Hum Genomics. 2023 Aug 17;17(1):77.

[13] Suhaimi SA, Zulkipli IN, Ghani H, Abdul-Hamid MRW. Applications of next generation sequencing in the screening and diagnosis of thalassemia: A mini-review. Front Pediatr. 2022 Sep 29;10:1015769.

更多检验精彩内容

快来“医生站网页版”瞧一瞧

精彩资讯等你来

本文来源：检验医学网

责任编辑：舒豪

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。