Nature子刊：林贤丰/范顺武团队揭示肿瘤骨转移新机制，并提出预防策略

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肿瘤转移是癌症治疗失败和患者死亡的主要原因，据统计，90%的癌症相关死亡与肿瘤转移有关。与原发肿瘤不同，肿瘤转移是一种全身性疾病，通常采用局部手术或放疗进行治疗。由于肿瘤细胞在长期的早期阶段处于潜伏的非增殖状态，并通过肿瘤微环境的形成逃避免疫监视，基于单一分子或信号通路的治疗容易出现耐药性。

在肿瘤转移的众多器官中，骨骼是许多恶性肿瘤（尤其是乳腺癌和前列腺癌）最常见的优先转移部位。最近的一些研究显示，肿瘤细胞在骨骼微环境中的重编程促进了对其他器官（例如肺、肝和脑）的继发转移。因此，预防危重骨转移是预防全身性肿瘤转移的重要环节。由于骨基质的特殊的坚硬的界面，软化骨基质是初始转移的前提条件。破骨细胞作为唯一具有酸分泌和溶骨作用的细胞，被认为是肿瘤骨转移初始微环境的关键。虽然过去有研究从外泌体或细胞因子的角度讨论了肿瘤诱导破骨细胞形成的过程，但其确切的过程和时空特征仍未确定。

2024年3月18日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院林贤丰主治医师/特聘研究员、范顺武教授等在Nature Nanotechnology期刊发表了题为：Targeting initial tumour-osteoclast spatiotemporal interaction to prevent bone metastasis 的研究论文。

该研究揭示了肿瘤细胞与破骨细胞之间基于迁移体（migrasome）的时空偶联相互作用，并将这种肿瘤偶联破骨细胞命名为Tumasteoclast（简称TAOC）。

研究团队进一步提出了一种原位解偶联肿瘤杀伤策略，通过四环素修饰的纳米脂质体封装碳酸氢钠和磷酸氢二钠，在TAOC触发下释放高浓度的磷酸二氢根离子，耗尽钙离子并形成钙磷晶体（CaP），从而抑制迁移体的形成，解偶联肿瘤细胞-破骨细胞相互作用，并通过物理破坏肿瘤细胞的细胞膜诱导其死亡，实现早期预防肿瘤骨转移。

在这项研究中，我们发现了肿瘤-破骨细胞的时空偶联，肿瘤细胞通过迁移体（migrasome） 向核因子-κB受体激活因子配体（RANKL）激活的破骨前体细胞（RA-OCP）进行细胞质转移。迁移体是清华大学俞立教授于2014年发现的一种新型细胞器，能够介导细胞-细胞间通讯。

这种肿瘤-破骨细胞的时空偶联，通过迁移体输送来自癌细胞的mRNA，让破骨前体细胞在非正常状态下分化为破骨细胞，进而大量分泌酸性物质，帮助癌细胞吸收骨质，铲除骨转移的障碍。

肿瘤细胞（左下）通过迁移体向肿瘤偶联破骨细胞（TAOC，右上）进行“贴身投喂”

研究团队认为这种肿瘤相关破骨细胞（tumour-associated osteoclast） 在诱导模式（需要接触）、诱导介质（迁移体）和转录模式（转录因子通路）上都与传统破骨细胞不同，因此将其定义为一种破骨细胞新亚型，并将其命名为Tumasteoclast（肿瘤偶联破骨细胞，简称TAOC）。

基于初始转移中肿瘤-TAOC偶联的时空特征，研究团队进一步构建了骨靶向的包含碳酸氢钠和磷酸氢二钠的四环素修饰的纳米脂质体——HC&HP@TNL。

该纳米脂质体中包含的四环素能够让其靶向骨骼表面，在肿瘤转移的初始阶段，一旦肿瘤-TAOC偶联形成，该纳米脂质体中的碳酸氢钠就与TAOC分泌的酸性物质反应，进而触发并释放磷酸氢二钠。这些磷酸氢二钠与微环境中的钙离子结合形成钙磷晶体（CaP），从而降低钙浓度，抑制迁移体形成，这些钙磷晶体还会刺入肿瘤细胞的细胞膜，破坏其细胞膜完整性，诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD）。

总的来说，基于肿瘤-TAOC偶联行为的时空特征，该研究提出了一种治疗策略，利用TAOC触发的原位解偶联杀伤脂质体系统，诱导钙磷晶体（CaP）物理杀伤癌细胞，从而避免生化耐药性的产生，实现精确的源头预防肿瘤骨转移。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院林贤丰主治医师/特聘研究员、范顺武教授为该论文共同通讯作者，浙江大学医学院附属邵逸夫医院顾辰辉博士生、陈鹏飞博士和田洪森博士生为该论文共同第一作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-024-01613-5