EGFR突变NSCLC如何克服获得性EGFR-TKI耐药？

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EGFR-TKI的获得性耐药该如何克服？

近期，一篇综述[1]全面回顾了奥希替尼治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的耐药机制及其耐药后的治疗选择，特做整理如下。

奥希替尼的可能耐药机制有哪些？

奥希替尼的获得性耐药机制可能依赖（“on target”）或独立（off target）于EGFR。其中依赖于EGFR的获得性耐药机制主要包括：T790M缺失、C797x、其他EGFR三级突变（18号外显子L718Q/V残基的突变）；独立于EGFR的获得性耐药机制主要包括：MET扩增、HER2扩增、RAS/MAPK通路突变、PI3K通路突变、FGFR3/RET/NTRK基因融合、细胞周期改变、组织学改变等（图1）。

图1.一线与二线奥希替尼治疗的获得性耐药机制

如何应对奥希替尼的获得性耐药？

C797X

EGFRm/T790M患者使用奥希替尼二线治疗可能导致EGFR三级突变的发生。 EGFR外显子20中C797的点突变是最常见的EGFR三级突变，占据奥希替尼二线治疗耐药病例的15-26％。 C797X突变常见的取代氨基酸包括丝氨酸（C797S）与甘氨酸（C797G）。 此外，在使用奥希替尼一线治疗的患者中，C797X突变也是仅次于MET扩增的第二大复发耐药机制，占比约7％。 病例报告表明，在没有T790M突变的情况下，携带C797S突变的癌细胞对第一代和第二代EGFR TKI仍具有敏感性。 在C797S突变与T790M（反式）共存于不同等位基因的情况下也是如此。 但如果C797S变异与大多数T790M突变病例一样位于同一等位基因（顺式），则会失去对第一代和第二代TKI的敏感性。

新一代EGFR-TKI，如EAI045、JBJ-04-125-02和BLU-945（一种选择性EGFR抑制剂）可克服T790M和C797S突变，但尚未在临床试验中进行评估。

四代EGFR-TKI联合ALK抑制剂布格替尼在三突变EGFR/T790M/C797S中具有体内活性。 此外，amivantamab（一种双特异性抗体抑制剂）在同时存在C797S突 变和MET扩增的患者中显示出活性，而布格替尼+西妥昔单抗可能是奥希替尼耐药的T790M/cisC797S突变患者的治疗选择。

其他EGFR三级突变

L858R/L718Q/V似乎对阿法替尼的敏感性较高，此外，Fassunke等人已在体外证明阿法替尼可减少G724S驱动细胞的肿瘤生长。

MET扩增

MET扩增是奥希替尼获得性耐药最常见的机制之一，在二线治疗与一线治疗的患者中发生率分别为19％与15％。 临床前数据表明，MET抑制剂联合阿法替尼可克服奥希替尼耐药后MET扩增的EGFR突变细胞系。

CHRYSALIS I期试验的初步结果仍在更新中，显示amivantamab联合lazertinib（拉泽替尼）治疗奥希替尼耐药队列中的ORR为36%，中位PFS为4.9个月。 ASCO 2022年会更新的CHRYSALIS研究结果显示，大约8个月的中位随访中，amivantamab联合lazertinib用于既往接受一线或二线奥希替尼治疗患者的ORR达36%，临床受益率为58%，且未达到中位缓解持续时间（mDoR）。

HER2扩增

临 床前模型中，HER2扩增耐药对EGFR-T KI联合抗HER2的ADC药物曲妥珠单抗敏感，T-DM1 的活性在既往经EGFR-TKI治疗后疾病进展为HER2突变的NSCLC患者中得到证实。

RAS/MAPK通路突变

相关研究证实，EGFR-TKI联合维莫非尼（一种BRAF抑制剂）可有效克服BRAF V600E介导的奥希替尼耐药。 salumetinib（一种MEK抑制剂）联合EGFR-TKI已被证明在体内及体外均可克服由NRAS引起的TKI耐药突变。 达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变NSCLC（包括进展为EGFRTKI的EGFR突变患者）的研究正在进行中。

融合阳性基因：FGFR3、RET、NTRK

两种EGFR-TKI联合治疗用于GOPC-ROS1重排患者不仅有效且耐受性良好； 系列病例报告表明，EGFR-TKI联合RET抑制剂selpercatinib具有可行性，并取得了放射学反应。

细胞周期改变

对AURA3与FLAURA研究的血浆分析发现，奥希替尼一线治疗中10%的耐药性突变和二线治疗中12%的耐药性突变表现为细胞周期相关基因的改变。 其中包括细胞周期蛋白D1/2和E1基因、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6和CDK抑制剂2A基因的扩增或突变。

小结

当前，NSCLC的治疗已全面进入精准靶向时代，三代EGFR-TKI奥希替尼是具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的首选一线治疗药物，也是既往接受过EGFR-TKI治疗且进展为T790M阳性NSCLC患者的标准二线治疗药物。作为NSCLC患者的有效治疗方案，奥希替尼能带来高应答率和持久的疾病控制。然而，NSCLC患者仍不可避免会发生耐药。了解奥希替尼的耐药机制和可用治疗选择有望为接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者制定出最佳的临床管理方案。结合本文的相关观点，在奥希替尼治疗失败后，应对所有患者进行基因检测进而确定耐药机制并进行潜在治疗。

未来，还应开展更多探索奥希替尼耐药机制的深入研究，不断探索出更多能够克服奥希替尼耐药的新方案，助力EGFR突变NSCLC患者活得更久。

参考资料：

[1] Elisa Bertoli,et al. Int J Mol Sci. 2022 Jun 22;23(13):6936

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