将剩余寿命翻倍，逆转衰老标志物，基因疗法将小鼠剩余寿命延长109%

撰文 | 宋文法

衰老，是一个复杂、多阶段、渐进的过程，发生在生命的整个过程。随着时间的流逝，人体的器官、肌肉会逐渐衰老，一些疾病也伴随着年龄的增长而发生，包括癌症、糖尿病、心血管疾病等。

延长寿命一直被认为是科学界的一项挑战性目标，尽管目前无法预防衰老，但通过旨在使这些细胞过程恢复最佳功能的干预措施，可以最大程度地减少衰老对老年人生命和健康的影响。

体细胞重编程，是将体细胞转化为诱导多能干细胞的过程。早期研究显示，使用山中因子（OCT4、SOX2、KLF4和c-MYC）进行部分重编程可以在体外和体内逆转与年龄相关的变化。然而，尚不清楚Yamanaka因子是否能够延长老年小鼠的寿命。

近日，美国Rejuvenate Bio公司的研究人员在"Cellular Reprogramming"期刊上发表了一篇题为" Gene Therapy-Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice "的研究论文。

该研究显示，在124周龄（相当于人类77岁）的老年小鼠中，通过AAV9注射了携带有三个山中因子基因的病毒，将老年小鼠的剩余寿命平均延长了109%，是对照组的2倍。此外，还在一定程度上逆转了小鼠体内的DNA甲基化，让小鼠回到更年轻、更健康的状态。

在这项研究中，研究人员分析了124周龄的老年雄性小鼠，以腺病毒为载体，将3种山中因子（OCT4、SOX2、KLF4）注入小鼠身体，分析了Yamanaka因子是否能够延长老年小鼠的寿命。

结果发现，对照组小鼠剩余寿命为8.86周，治疗组小鼠剩余寿命为18.5周，将小鼠剩余寿命平均延长了109%。

从整体寿命来看，对照组小鼠的平均寿命为133周，而治疗组小鼠平均寿命为142.5周，与对照组相比，治疗组小鼠的整体寿命延长了7%。

延长老年小鼠寿命并改善健康结果

研究人员还通过基因组甲基化状况进行了评估，发现实验小鼠的心脏、肝脏等健康参数都呈现出年龄逆转表现，这表明在延长寿命的同时，还改善了健康寿命。

部分重编程导致年龄逆转

此外，在表达外源山中因子的人类角质形成细胞中，研究人员发现了年龄逆转的显著表观遗传标记，表明遗传网络可能重新调节到更年轻、更健康的状态。

小鼠和角质形成细胞数据表明，AAV介导的山中因子基因治疗可延长小鼠的寿命，改善健康参数，并逆转小鼠和人类细胞衰老的生物标志物。

研究人员表示，这项研究首次证明了基于AAV的系统性部分重编程疗法，可延长老年小鼠的剩余寿命，同时改善健康状况。

对于安全性，在整个治疗过程中，没有发现任何畸胎瘤的形成。

综上，研究表明，AAV介导的山中因子基因治疗可延长老年小鼠的寿命，同事改善了健康结果，这项研究对逆转老年人年龄相关的疾病，具有重要意义。

论文链接：

https://doi.org/10.1089/cell.2023.0072

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