填补诺奖研究空白：许献忠/段波团队首次发现哺乳动物的寒冷感应受体

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

1990年代末，David Julius在研究辣椒素如何引起灼热感时发现了名为TRPV1的热感应蛋白，为揭开其他温度感应受体开辟了道路，他也因此获得了2021年的诺贝尔生理学或医学奖。

目前的各种研究已经发现了感应炎热（> 42℃）、温暖（> 30℃）以及凉爽（<30℃）的温度感应受体，但我们一直无法确认感应寒冷（<15℃）的温度感应受体。

2024年3月11日，密歇根大学许献忠教授、段波副教授等在Nature Neuroscience期刊发表了题为：The kainate receptor GluK2 mediates cold sensing in mice 的研究成果【1】。

该研究首次发现并证实了哺乳动物在外周神经系统中感应寒冷温度的受体——GluK2，从而填补了感官生物学领域长期存在的知识空白。这一发现可能有助于揭示我们在冬天如何感知和忍受寒冷，也为研究温度感应及相关痛疼提供了新的研究方向和思路。

2019年8月，许献忠、华中科技大学刘建峰等在Cell期刊发表论文【2】，在模式动物秀丽隐杆线虫中发现了第一个可以感应寒冷温度的受体蛋白——GLR-3，GLR-3是一种离子型谷氨酸受体，与TRPV家族依赖于通道功能感应温度变化不同，GLR-3是通过G蛋白信号通路介导寒冷感知和传递的新型温度感应受体。

秀丽隐杆线虫中的GLR-3在哺乳动物中对应的是一种名为GluK2的蛋白质（谷氨酸离子受体海藻酸亚基2）。这为研究哺乳动物的寒冷温度感应受体打开了大门，GluK2在哺乳动物细胞中表现出对寒冷温度刺激的高度敏感，但GluK2是否在哺乳动物体内介导寒冷温度感应尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队在全身性敲除GluK2基因的小鼠模型上进行了研究，这些小鼠因此无法产生GluK2蛋白，在一系列测试小鼠对温度和其他机械刺激行为反应的实验中，研究团队发现小鼠对机械刺激以及炎热、温暖和凉爽的温度反应正常，但对有害的寒冷温度没有反应。

GluK2蛋白主要存在于大脑中的神经元上，在那里接收化学信号以促进神经元之间的交流。而它们也在外周神经系统（大脑和脊髓之外）的背根神经节（DRG）中表达。这项研究表明，GluK2蛋白在外周神经系统中与在大脑中具有完全不同的功能，GluK2蛋白在外周神经系统中负责处理温度信号以感应寒冷温度。

虽然GluK2蛋白以其在大脑中的作用而闻名，但许献忠推测GluK2的温度感应作用可能是该蛋白的原始目的之一。GluK2基因在进化树上的同源蛋白可以一直追溯到单细胞的细菌。

许献忠教授表示，细菌没有大脑，那么它们为什么要进化出一种从其他神经元接收化学信号的方式？但细菌需要感知其环境（也许包括温度和化学物质），所以我认为温度感应可能是一种古老的功能，至少对于这些谷氨酸受体中的一些来说是这样，它们最终随着生物体进化出更复杂的神经系统而被选用。

除了填补温度感应之谜的知识空白以外，这一新发现还可能对人类健康和福祉产生影响。例如，接受化疗的癌症患者经常对寒冷有着痛苦的反应，在哺乳动物中发现GluK2作为寒冷温度感应受体，为更好地理解人类对寒冷的痛苦反应开辟了新途径，甚至有望为治疗寒冷感觉过度刺激的患者提供潜在的治疗靶点。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41593-024-01585-8

2. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.034

题图为论文通讯作者许献忠教授