中南大学阳华/向皞月课题组ACS Catal.：光诱导钯催化1,3-二烯对映选择性1,2-烷基磺酰化反应

导语

手性烯丙基砜结构广泛存在于一系列天然产物和药物中（Scheme 1a），因此其快速高效的构建方法受到了有机化学家们的关注。传统上，手性烯丙基砜衍生物的合成依赖过渡金属催化的对映选择性烯丙基取代（Tsuji-Trost反应），然而，该类反应需要预先安装离去基团，合成效率较低下。近年来，过渡金属催化1,3-二烯的不对称氢官能化逐步成为获得手性烯丙基砜衍生物的可靠途径（Scheme 1b）。由于在立体控制和区域选择性方面固有的挑战，如何实现结构更加多样和复杂的手性烯丙基砜衍生物的合成，目前仍未得到充分探索。

最近，中南大学化学化工学院阳华/向皞月课题组在该领域取得突破，报道了一种光诱导钯催化1,3-二烯对映选择性1,2-烷基磺酰化反应，该反应从简单易得的原料出发，模块化合成了一系列具有高区域选择性、高对映选择性的结构多样的手性烯丙基砜衍生物，相关研究成果近期发表在ACS Catal.,2024, DOI: 10.1021/acscatal.4c00470（Scheme 1c）。

（Scheme 1，来源：ACS Catal.）

前沿科研成果

光诱导钯催化1,3-二烯对映选择性1,2-烷基磺酰化反应

首先，作者以1-苯基1,3-丁二烯（1a）、苯亚磺酸钠（2a）和溴代环己烷（3a）作为模型反应底物进行了反应条件的筛选（Table 1），联苯/萘手性双膦配体的使用对反应起到了重要作用，其他双膦配体或单膦配体参与时，反应几乎无法进行。最终通过使用10 mol%的Pd(PPh3)4为钯催化剂，15mol%的S-Tol-BINAP为配体，1,4-dioxane为溶剂，在3*10W蓝色LED照射下，10℃反应48小时后，以68%的分离产率，96:4的er获得了手性目标产物。

（Table 1，来源：ACS Catal.）

在最优条件下，作者对反应底物的适应性进行了考察（Scheme 2）。研究发现，具有不同取代基的苯亚磺酸钠均能适用于该反应，以中等的产率、良好的对映选择性得到相应的产物。该反应对于位阻大的苯亚磺酸钠同样适用。除了芳香亚磺酸钠，脂肪族亚磺酸钠也是有效的磺酰化试剂。接着，作者对多种芳香1,3-二烯底物进行了考察。这些底物在反应中均表现出良好的对映选择性。遗憾的是，脂肪1,3-二烯不能参与该反应，未获得相应的产物。最后，作者对烷基溴代物进行了考察。各种一级溴代物和二级溴代物均能适用于该反应，对于一级溴代物来说，其对映选择性略有降低。

（Scheme 2，来源：ACS Catal.）

随后，作者进一步开展药物分子后修饰及应用研究（Scheme 3）。结果表明，该反应适用于各种复杂药物衍生的亚磺酸盐。该反应可以在克级规模下进行放大，获得了中等的收率及良好的对映选择性。所合成的目标产物可以进一步衍生化，对双键分别进行了还原、环氧化反应可以很好地保留其对映选择性，展现了该方法良好的应用前景。

（Scheme 3，来源：ACS Catal.）

为了进一步探究反应机理，作者开展了一系列控制实验研究（Scheme 4）。自由基捕获实验和自由基钟实验表明反应中可能形成相应的烷基自由基，开/关灯实验一定程度上排除了自由基链式反应的可能性，紫外吸收实验表明Pd/S-tol-BINAP体系更有利于吸收蓝光能量，最后，作者观察到配体L*的ee值与产物的ee值之间存在线性关系，推测在反应中可能只有一个手性配体与钯催化剂配位。

（Scheme 4，来源：ACS Catal.）

为了阐明反应过程的立体选择性机理，作者进行了DFT理论计算（Figure 1）。结果表明亲核试剂进攻过程是该反应的对映选择性决定步骤，其中过渡态TS2R的吉布斯自由能比TS2S低7.0 kcal/mol。过渡态TS2S上不利的空间位阻效应，是TS2R能量高更不稳定的主要原因。

（Figure 1，来源：ACS Catal.）

基于以上实验结果和已有的报道，作者提出了可能的反应机理（Scheme 5）。首先，光激发LnPd0与烷基溴发生单电子转移（SET）过程，生成杂化烷基钯自由基A。自由基A加成到1,3-二烯的末端生成相应的杂化烯丙基钯自由基配合物C，再经过自由基重组成π-烯丙基钯配合物E，最后，亚磺酸盐对π-烯丙基钯配合物E进行区域选择性、立体选择性的进攻，得到目标1,2-双官能化产物并实现钯催化剂的再生。

（Scheme 5，来源：ACS Catal.）

该工作中，阳华/向皞月课题组开发了一种光诱导钯催化体系，以易于获得的(S)-Tol-BINAP作为手性配体，实现了1,3-二烯对映选择性的烷基磺酰化反应，合成了一系列的结构多样的手性烯丙基砜。这种模块化和多用途的合成策略将拓展手性烯丙基砜骨架的化学空间。

该工作近期发表在ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.4c00470），中南大学化学化工学院阳华教授和向皞月副教授为论文共同通讯作者，论文第一作者是中南大学2023级博士研究生刘志林同学。DFT理论计算部分由中南大学陈凯副教授和中南大学2023级博士研究生廖子豪同学完成（论文作者：Zhi-Lin Liu, Zhi-Peng Ye, Zi-hao Liao, Wei-Dong Lu, Jian-Ping Guan, Zi-Yi Gao, Kai Chen, Xiao-Qing Chen, Hao-Yue Xiang,*Hua Yang*）。该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。

课题组简介

阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Comm.、Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文80余篇。课题组目前有博士生6名，研究生16名。

教授简介

阳华，中南大学“升华学者”特聘教授，博士生导师，化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造。2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成、不对称催化、可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金、湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作。研发出具有优异性能的有机催化剂“Hua Cat”，通过精细化学品公司——Sigma-Aldrich公司已实现商品化，在全球销售。近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Comm.、J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文100余篇。

向皞月，副教授，硕士生导师，毕业于中科院上海药物研究所，在杂环化合物库的构建、苗子/先导化合物的发现取得了一定进展。构建了基于色酮的含氮杂环小分子化合物库，并从中发现了一些结构新颖的抗肿瘤先导化合物；设计合成了系列PI3K抑制剂，在体外表现出了良好的抗肿瘤活性。2015年加入中南大学以来，致力于光氧化还原催化体系研究及含氮/氟杂环小分子化合物库构建新方法的开发。2021年受KC Wong奖学金资助，赴英国King's College London和University College London进行酶催化领域博士后研究工作。主持国家自然科学基金、湖南省优青、中国博士后科学基金面上项目等课题5项，以第一或通讯作者在Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Org. Lett.、J. Org. Chem.、Eur J Med Chem.、Bioorg. Med. Chem. Lett.等国际权威期刊发表SCI论文60余篇，参与撰写学术专著2部，申请PCT专利1项（已在美国、欧盟、日本等国授权），授权中国专利2项。

邀稿

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