故意制造炎症来治疗癌症…医学黑魔法？

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导读

如果把炎症比作一种武功，那非七伤拳莫属。它伤敌力强，能迅猛地应对感染和创伤；同时伤己也重，会在体内如火般持续燃烧，引发各种健康问题。

当短期的炎症反应转变为持续数月甚至数年的慢性炎症，就可能加剧肝硬化、类风湿性关节炎和心脏病等疾病。

对于炎症相关的健康问题，过去医生们总是通过消除所有炎症来缓解疾病，但这会带来严重副作用，而且不一定有效。现在，科学家正设计一种新的治疗方法：不完全消除炎症，而是针对为炎症赋能的细胞进行重新编程。

炎症伤敌亦伤己，但我们可以尝试化伤害为保护，让伤己者去伤敌。

急性炎症和慢性炎症

炎症是身体对创伤、感染或毒素的自然反应，自古以来就有医生去研究、描述它。拉丁语中“炎症”叫“Inflammare”，意为着火。公元二世纪，罗马皇帝马可·奥勒留的医生盖伦（Galen）将炎症的五个“主要症状”描述为热、红、肿、痛和功能丧失，

这些确实都是急性炎症的标志。发红发热源于血管局部扩张以便将更多细胞运送到受损组织，而前列腺素（prostaglandin）等化合物的释放会引起疼痛和肿胀。为阻止感染，免疫系统还会产生叫作热原（pyrogen）的化学物质，进一步增加前列腺素生成，导致发烧。

哈佛大学医学副教授罗伯特·安东尼（Robert Anthony）表示：“炎症的全部意义在于控制感染，阻止其扩散，然后让愈合过程开始。”

急性炎症期间，受损细胞发出危险警报信号，引导免疫细胞到达危险所在，第一波支援人员包括形似阿米巴原虫的巨噬细胞，它们吞噬有害的侵入者和中性粒细胞。一旦被激活，巨噬细胞就会产生细胞因子，促成一个不断放大炎症的正反馈循环。

在急性炎症肆虐的同时，免疫系统也学习着怎样更有针对性地打击敌人。

根据安东尼的说法，通常情况下，急性炎症在初次发作后7天左右达到高峰，并在大约3天后开始消退。与此同时，某些细胞负责愈合伤口、分泌抗炎信号并促进新血管和结缔组织的形成。

科学家并不完全了解身体如何关停急性炎症。但我们知道，如果免疫系统不能完全控制感染，炎症就可能从天使变成魔鬼。安东尼指出：

如果你在急性炎症本该消退的第10天左右停止了这个消炎的转变，那么它可能就成为发生慢性炎症的转折点。”

在慢性炎症中，中性粒细胞、巨噬细胞和其他白细胞会滞留于炎症部位。它们大量产生细胞因子，加剧炎症。炎症细胞还会产生促进细胞分裂的生长因子和导致组织损伤的酶，从而触发更多危险警报信号，让这个反馈循环持续。

白细胞是人体对病原体炎症反应的关键参与者

慢性炎症与一系列疾病有关，包括类风湿性关节炎、肝硬化、严重肝脏瘢痕、动脉粥样硬化或血管斑块可导致心脏病和中风。慢性炎症引起的细胞增殖和突变可以为癌症发展创造理想环境。

炎症治疗历史

过去，治疗炎症的直接目标是完全抑制它。

在1950年代，科学家发现了类固醇的抗炎作用，它可以降低广泛免疫反应的强度。从那以后，类固醇成为针对类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病的主要疗法。不过使用类固醇可能导致高血压、胃溃疡和情绪波动等副作用。

到1990年代，制药公司开始推出许多通过沉默不同细胞因子（放大炎症的化学信号）来抗炎的生物制剂。

然而，与类固醇一样，生物制剂通常会大范围地抑制免疫系统，这就增加了感染风险。例如，治疗类风湿性关节炎的药物托法替尼（tofacitinib）针对的是被许多细胞因子共享的信号通路，因此它可能令用药者更易受带状疱疹病毒、肺炎和尿路感染的影响。目前生物制剂并不适用于所有患者。

强的松是一种常见的皮质类固醇。与其他同类产品一样，它能抑制炎症，却也有些副作用

鉴于上述种种，科学家正设计更具针对性的疗法——通过重新编程参与炎症的免疫细胞，让有害炎症“转向”。

免疫细胞重编程

斯图尔特·福布斯 （Stuart Forbes） 是爱丁堡大学再生医学中心和再生与修复研究所的主任，致力于研究巨噬细胞在肝纤维化瘢痕组织形成中的作用。包括他在内的多位学者发现，实际上人体有两种类型的巨噬细胞：

一种是破坏性炎症类型，称为M1；另一种则是再生性的M2类型。福布斯通过小鼠研究发现，M2类型巨噬细胞能消除炎症并促进组织再生。

福布斯团队从患严重肝脏瘢痕的患者血液中过滤出巨噬细胞的前体细胞，即单核细胞，然后使用化学信号在培养皿中推动它们转变为M2细胞。 最后，这些重新编程的巨噬细胞被输注回患者体内。 福布斯表示：

我们尝试用此方法来刺激肝脏再生，而这意味着瘢痕组织分解，意味着炎症从损伤形成性炎症转变为修复形成性炎症。”

巨噬细胞的示意图

2019年，围绕9名患者开展的1期临床试验显示新疗法安全。2023年11月，福布斯在美国肝病研究协会 （American Association for the Study of Liver Diseases） 的一次会议上公布了50名患者参与的2期疗效试验，结果“令人鼓舞”：在长达一年的试验中，巨噬细胞重编程治疗显著减少了的肝脏相关并发症 （可能致命） 的情况。

关节炎症中的成纤维细胞

牛津大学转化风湿病学教授克里斯·巴克利（Chris Buckley）表示，要解决炎症性疾病的根本问题，就要对特定组织内的关键细胞有深刻理解。

例如，在类风湿性关节炎中，白细胞作为适应性免疫系统的重要战力，却错误地瞄准了关节组织，激活巨噬细胞和成纤维细胞，从而加剧关节炎症。类风湿性关节炎典型疗法针对的就是此类失常的白细胞，不过只有50%的患者病情得到缓解。

成纤维细胞的扫描电子显微镜图像

2019年，巴克利与同事于《自然》杂志发表论文称，他们发现关节中有一种成纤维细胞会导致类风湿性关节炎，另一种则能导致骨关节炎中，损伤骨骼和软骨。这让我们开始憧憬更具针对性、基于成纤维细胞特性的疗法，尝试对类风湿性关节炎和骨关节炎中的炎性成纤维细胞做区别对待、具体分析。

巴克利指出，类风湿性关节炎疗法如果能同时针对白细胞和成纤维细胞，患者就可能获得100%的缓解。

这方面的疗法尚处早期阶段。2021年，一项关于新药seliciclib的1期临床试验显示，这种能抑制关节中成纤维细胞增殖的药物对15名类风湿性关节炎患者安全，后续可以开展评估疗效的试验。

炎症抗癌症

对于一些慢性疾病，科学家正开发可刺激炎症的疗法。

例如，在癌症中，巨噬细胞迁移至肿瘤并攻击它们，但癌细胞会劫持此过程，释放化学物质，导致巨噬细胞从促炎类型的M1转变为再生类型的M2，从而抑制炎症并促进肿瘤生长。

基于上述认知，北卡罗来纳大学肿瘤学助理教授亚拉·阿卜杜（Yara Abdou）和同事就想：可否使用某种病毒让癌症患者的巨噬细胞保持促炎M1的状态，更有可能识别和攻击肿瘤细胞？

2022年，一项针对18名不同类型实体癌（包括乳腺癌、卵巢癌和食道癌）患者的I期临床试验发布早期结果：使用重新编程的巨噬细胞（称为CT-0508）进行治疗安全，且有疗效。

阿卜杜表示：“我们还发现CT-0508能刺激肿瘤微环境，能招募并激活其他负责消灭癌症的免疫细胞。2024年，将有更多试验数据公布。”

此外，阿卜杜团队计划在2024年的1期临床试验中测试新疗法的替代版本CT-0525——使用重新编程的单核细胞而非巨噬细胞。

炎症有潜力

关注肝脏问题的福布斯希望在因肝硬化住院患者中测试其巨噬细胞疗法的进阶版。“目前，需要终身护理的肝移植是晚期肝硬化患者的唯一选择。巨噬细胞疗法可以为这一庞大且不断增长的群体提供新选项。”

风湿病学专家巴克利希望更深入理解驱动成纤维细胞进入炎症和软骨损伤状态的因素，确定两种不同形式的成纤维细胞是否由共同的前体细胞发展而来，以及哪些因素可调节这一过程，从而开掘“它们在组织修复方面的治疗潜力”。

致力开发癌症疗法的阿卜杜团队会进一步完善治疗方案，微调用药剂量，评估疗法对哪种类型癌症更有效。他们也希望尽快进入下一阶段测试，即2期临床试验，如果成功，新疗法有望全面推广。

以阿卜杜为代表的诸多学者所尝试的事情正重塑我们看待炎症的方式：炎症不仅仅是一个需要修复的问题，更是一种能为我们所用所控的、无与伦比的生物力量。

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