发热患儿细菌感染，对头孢曲松敏感，却用药无效？这是为何

*仅供医学专业人士阅读参考

体外敏感就有用吗？儿童阴沟肠杆菌肺炎治疗经验与体会

撰文 | 蔡泽政

前阵子接收了一名因“咳嗽、发热5天”入院的患儿，治疗过程可以说十分波折。经验性用药都上了，抗生素、都没效果，最后痰培养出了阴沟肠杆菌，但依据药敏结果用药后，患儿还是不见好转，这让笔者陷入了思考，最后得出了答案……

咳嗽、发热5天，用药均无效

患儿，女，6岁10月，因“咳嗽、发热5天”于2023年10月22日入院。现病史：病初自行予喂服“小儿柴桂退热口服液、肺力咳合剂、小儿咽扁颗粒、”口服2天，病情无好转，遂于外院治疗3天，其间继续予口服“小儿柴桂退热口服液、肺力咳合剂”及静滴“克拉维酸钾”治疗3天，仍有反复咳嗽、发热。

入院查体：T 37.5℃，P 92次/分，R 25次/分，体重 26.5kg，身高131cm。双肺呼吸音粗，闻及中量细湿性啰音（右肺明显），其余无特殊。辅助检查：（2023.10.20外院）血常规：白细胞 6.30×109/L，中性粒细胞计数 3.15×109/L，血红蛋白112g/L，血小板 216×109/L；C反应蛋白23.97mg/L；胸部CT：右肺上叶及左肺下叶多发肺炎。

入院诊断：支气管肺炎。

入院治疗过程十分波折

10月23日，患儿仍阵发性串咳，时有发热，Tmax 39.0℃，双肺呼吸音粗，闻及中量细湿性啰音。

辅助检查：

血常规：白细胞4.96×109/L，中性粒细胞百分比71.9%，超敏C反应蛋白17mg/L，肺炎支原体IgM抗体（胶体金法）无反应；

呼吸道病毒六项等未见异常。

考虑儿童社区获得性肺炎常见病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌，故治疗上予静脉滴注（1 g ivgtt qd），同时静脉滴注氨溴索、，雾化吸入。

10月25日，患儿仍咳嗽，呈阵发性咳嗽，双肺呼吸音粗，闻及中量细湿性啰音，入院2日均有间断仍有发热，Tmax 38.8℃。

连续2日发热，考虑抗常见细菌感染效果不佳，时至肺炎支原体感染流行季，虽患儿肺炎支原体IgM抗体无异常，但不排除肺炎支原体等其他病原菌感染，更换抗生素为注射用阿奇霉素0.25 g+GS5% 250 ml ivgtt qd 输注速度83 ml/h治疗。

但输注过程中出现呕吐2次，呕吐物为少量胃内容物及痰液。10月26日，患儿仍阵发性咳嗽，时低热，大便次数3次/日，为少量稀水样便，查体双肺呼吸音粗，闻及中量细湿性啰音，较前变化不明显。

痰培养回示：阴沟肠杆菌，药敏报告显示仅头孢唑啉、头孢替坦耐药，头孢吡肟（MIC≤1 mcg/ml）、亚胺培南（MIC≤1 mcg/ml）、（MIC≤1 mcg/ml）等均敏感；培养48小时未检出真菌。胸部CT：支气管肺炎表现（右上肺为主，较前加重），见图1。

图1：10/26 患儿胸部CT

临床药师分析患儿入院后经验性予以头孢曲松、阿奇霉素抗感染治疗后仍咳嗽、连续发热（10/22-10/25），胸部CT示重度支气管肺炎，故应考虑痰培养出阴沟肠杆菌为致病菌，建议改予头孢吡肟1g ivgtt q8h单次输注时间3h，同时停止。医生采纳。

继续治疗，患儿好转

10月27日，患儿仍阵发性咳嗽，程度较前减轻，无发热、寒战等。查体双肺呼吸音粗，闻及少许细湿性啰音。辅助检查：肺功能：患儿肺功能存在轻度阻塞性通气功能异常伴轻度限制性通气功能异常。予口服溶液止咳。

10月29日，患儿阵发性咳嗽次数及程度较前好转，连续48h无发热，查体双肺呼吸音粗，闻及少许细湿性啰音。

10月31日，患儿偶有单咳，无气促、呼吸困难、发热等，查体双肺呼吸音粗，闻及少许细湿性啰音（较前减少）。胸部CT：考虑双肺炎性感染，对比2023.10.26前片病灶吸收减少。

11月06日，患儿偶有单咳，神清、精神可，体温稳定时间超过7日，查体双肺呼吸音粗，未闻及啰音，其余检查均正常，予出院。

为何体外敏感，但用药无效？

肠杆菌属（Enterobacter）隶属于细菌域，变形菌门，γ-变形菌纲，肠杆菌目，肠杆菌科。目前属内有21个种和2个亚种，临床常见的有阴沟肠杆菌（E.cloacae)、产气肠杆菌（E.aerogenes）、河生肠杆菌生物群Ⅰ（E.amnigenus biota Ⅰ）、阿氏肠杆菌（E.asburiae)、生癌肠杆菌（E.cancerogenus，与“泰洛肠杆菌”E.taylorae是同一菌种）等[1]。

肠杆菌属细菌除阴沟肠杆菌和坂崎肠杆菌外，其他菌种较少引起感染，或仅在免疫力低下并有侵入性操作（多为术后感染，或导管相关性感染）提供感染途径的患者中出现。

阴沟肠杆菌主要与院内感染相关，可导致泌尿道、创口感染以及医院获得性肺炎，并可形成败血症；坂崎肠杆菌可导致新生儿败血症、脑膜炎以及脑脓肿（可能与婴儿奶制品被污染有关），也可从下呼吸道标本以及创口感染标本中被分离到，由于产生固有的AmpC酶，临床治疗相对困难，具有较高的死亡率[1]。

AmpC β-内酰胺酶是C类丝氨酸β-内酰胺酶，可由许多肠杆菌目和葡萄糖非发酵革兰阴性菌产生。某些特定抗菌药物的存在，可诱导AmpC表达增加，进而引起MIC增加，最终导致头孢曲松和头孢他啶耐药。

即使在少量剂量的头孢曲松或头孢他啶暴露后，也可以观察到AmpC诱导的耐药。具有稳定AmpC表达的分离株预计对头孢曲松和头孢他啶不敏感[2]。

阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌和弗劳地柠檬酸杆菌被认为具有中高风险产生可诱导AmpC表达。一些β-内酰胺类抗菌药物都存在潜在的诱导AmpC-E的可能。氨基青霉素（即阿莫西林、氨苄西林）、头孢菌素和头霉素都是强效的AmpC诱导剂。

然而，中高风险可诱导AmpC产生的微生物（如阴沟肠杆菌）即使基础的AmpC表达水平也能水解这些抗菌药物。亚胺培南也是一种有效的AmpC诱导剂，但由于形成稳定的酰基酶配合物，它通常能抵抗AmpC-E的水解。

厄他培南和美罗培南的诱导尚未正式研究，但与亚胺培南相似。哌拉西林、头孢曲松、头孢他啶和氨曲南是较弱的AmpC诱导剂。

现有证据表明，尽管头孢曲松和头孢他啶诱导产生AmpC的能力有限，但这些药物对AmpC水解活性的敏感性，使得它们不太可能有效地治疗中高风险可诱导AmpC产生的微生物的感染。同样，即使加入他唑巴坦，哌拉西林也有可能被产生足够的AmpC水解，MIC增加[2]。

头孢吡肟虽然是AmpC产生的弱诱导剂，但由于能形成稳定的酰基酶复合物，因而能抵抗AmpC β-内酰胺酶的水解。因此，它通常是治疗AmpC-E感染的有效药物。氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、四环素或其他非β-内酰胺类抗菌药物不诱导AmpC，也不是AmpC水解的底物[2]。

美国2022年临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLS） M100第32版显示，产气克雷伯菌（产气肠杆菌）和阴沟肠杆菌对氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢菌素一代（头孢唑啉、头孢噻吩）、头霉素类（头孢西丁、头孢替坦）天然耐药。

目前不推荐头孢曲松（或头孢他啶）用于治疗肠杆菌属病原体引起的侵袭性感染。对于这些病原体引起的非复杂性膀胱炎，头孢曲松敏感时，其可能是一种合理的治疗选择。哌拉西林/他唑巴坦不建议用于治疗此类病原体引起的严重感染。

甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）或氟喹诺酮类药物可考虑用于治疗此类病原体引起的侵袭性感染。在抗菌药物敏感性被证明后，根据临床状态、可能的感染源，口服抗菌药物的消耗和吸收能力，可通过静脉或口服序贯疗法进行治疗。

对于无并发症的AmpC-E膀胱炎，可以考虑使用呋喃妥因、TMP-SMX或单次静脉注射氨基糖苷类抗菌药物[2]。

故我国《国家抗微生物治疗指南（第3版）》[3]推荐阴沟肠杆菌和产气肠杆菌的首选治疗药物是厄他培南和头孢吡肟，备选环丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南/西司他丁、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（尿路感染）。

IDSA推荐，当头孢吡肟的MIC≤2 mcg/mL时，使用头孢吡肟治疗中高风险可诱导AmpC产生的病原体（即阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌和弗劳地柠檬酸杆菌）引起的感染，肝肾功能正常成人的治疗方案：单纯性膀胱炎：1g IV每8hr，输注大于30min；其他感染：2g IV每8hr，输注大于3hr（尽可能）。当头孢吡肟的MIC≥4 mcg/mL时，建议使用碳青霉烯类药物，因为可能存在合并ESBL的产生[2]。

上述患儿检出肠杆菌属细菌，对头孢吡肟和亚胺培南敏感，并且头孢吡肟MIC≤2 mcg/ml，故应选择头孢吡肟。头孢吡肟药品说明书的建议儿童使用剂量一般为40 mg/kg·次，q12h，但在国家抗微生物治疗指南（第3版）推荐50 mg/kg·次，q12h-q8h。上述病例按照40-50 mg/kg q8h，单次输注时间3h治疗，达到了好转的临床转归。

同时警惕，临床上时有检出耐碳青霉烯肠杆菌属细菌情况，Chinet 2022年全年的监测数据显示，肠杆菌属细菌对美罗培南、亚胺培南和头孢吡肟的耐药率分别是9.7%、9.7%和16.7%。一旦遇到耐碳青霉烯肠杆菌，治疗药物选择就很少，比如头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦[2]。

济南某院研究分析显示耐碳青霉烯类阴沟肠杆菌主要来源于ICU，产金属酶blaNDM-1 β-内酰胺酶是其主要耐药机制。ST596 A群阴沟肠杆菌短时间内在ICU存在局部流行，应加强医院感染防控措施，遏制暴发流行[4]。

参考文献：

[1]陈东科, 孙长贵. 实用临床微生物学检验与图谱[M]. 人民卫生出版社, 2011.

[2]Pranita D Tamma, Samuel L Aitken, Robert A Bonomo, Amy J Mathers, David van Duin, Cornelius J Clancy, Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-Lactamase–Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections, Clinical Infectious Diseases, Volume 74, Issue 12, 15 June 2022, Pages 2089–2114,

[3]国家卫生健康委合理用药专家委员会 .国家抗微生物治疗指南（第3版）[M].人民卫生出版社, 2023

[4]刘丽娟,姜梅杰,赵书平,等.阴沟肠杆菌对碳青霉烯类药物的耐药机制[J].中国感染控制杂志, 2021, 20(8):7.

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本文来源丨医学界儿科频道

责任编辑丨舒豪

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