JACS | 深理工殷勤团队开发基于动态动力学拆分的吲哚不对称氢化新策略

导读

2月15日，深圳理工大学（筹）药学院副教授、中国科学院深圳先进技术研究院研究员殷勤团队开发了基于动态动力学拆分的吲哚不对称氢化新策略，能高效构筑结构新颖的手性吲哚啉化合物库。相关成果发表于化学领域顶级期刊Journal of the American Chemical Society。荣念新博士和联培硕士生周澳为本文第一作者，联培硕士生梁明蓉和王守国研究员也为本工作做出了重要贡献，殷勤教授为唯一通讯作者，深圳理工大学（筹）/中国科学院深圳先进技术研究院为通讯单位。

双龙戏珠（研究工作阐述艺术图）

图1研究内容示意图

据统计，上市小分子药物中超过2/3含有一个或多个手性中心，已发现的天然产物中含多个手性中心的分子不计其数（图2），重要手性化合物的精准合成已经成为合成化学领域最具活力和挑战的领域。

图2 含有多个连续手性中心的吲哚啉生物碱

动态动力学拆分 (DKR)是手性合成领域高效制备光学纯多手性化合物的理想方法，可将外消旋底物的两种对映体转化为单一对映体产物，这种巧妙的策略可以克服传统“动力学拆分”最大理论产率 50% 的限制。因此，DKR在构建具有多个立体中心的手性分子方面展示了巨大的潜力。基于 DKR 的不对称还原已被广泛研究并发展为制备具有连续手性中心的醇或胺的重要手段。通过选用合适的手性催化体系，借助消旋底物一对对映异构体与手性催化剂之间存在的“匹配-不匹配”效应，最终诱导生成的产物具有高对映选择性（ee）和高非对映选择性（dr）（图3）。然而，这种有用方法主要局限于能够烯醇化的酮或活化亚胺，其他类型的底物则很少被探索。

因此，开发更多能适用于 DKR 策略的底物类型将显著拓宽该策略的用途并有可能扩大已有化合物结构多样性，助力新药物发现。

图3已有策略和适用范围

氮杂环是药物中最常见的官能团之一，在过去十年中，氮杂环芳烃的直接不对称氢化已成为制备手性氮杂环的一种简单而实用的方法，在药物合成中取得了广泛的应用。尤其是2/3-单取代或2,3-二取代吲哚的不对称氢化受到了国内外科学家们很大的关注，这主要是因为所获得的手性吲哚啉产物是许多天然生物碱或生物活性分子的核心骨架。然而，与氮上带保护基的吲哚相比，未保护吲哚的直接高对映选择性氢化极具挑战，并且只有少数例子可以很好地实现2,3-二取代吲哚的对映选择性和非对映选择性控制（周永贵、张绪穆、范青华、董秀琴、Arai等团队有相关报道）。值得一提的是，所有报道的工作都只能获得带有环内手性中心的吲哚啉。

图4 本工作设想和结果

殷勤团队设想在吲哚的C2 位上引入含有构型不稳定（易消旋化）的手性取代基，通过基于DKR的不对称还原过程，从而获得同时带有环内和环外相邻连续手性中心的吲哚啉产物（图4）。据检索，在本工作之前，外消旋 2-取代吲哚的高效不对称还原尚未被报道，并且此种关于吲哚杂芳烃的DKR转化新策略也未被建立和验证。经过大量的条件优化，课题组成功地证明了其设想，首次实现了易制备的带有α-取代基的吲哚-2-乙酸酯的直接氢化，本文提出和验证的概念可以潜在地应用于其他杂芳烃，从而提供快速获得具有多个手性中心的其他类型的手性N-杂环。其他亮点还包括：

1

该方法为快速获得含有环内、环外相邻连续手性中心的全新手性吲哚啉结构提供了高效实用的手段，产物具有优异的收率、dr和ee。可以耐受多种芳基或烷基 α-取代基（> 30 个示例，高达 99% ee & > 20:1 dr）。新型手性吲哚啉结构的产生可以扩大化学空间，促进药物发现。

2

机理研究表明，DKR 过程依赖于外消旋底物的两种对映体的快速相互转化，并通过酸促进芳香性吲哚和非芳香性环外烯胺中间体之间的异构化来实现。此外，作者还建立了一个合理的涉及氢键的过渡态模型来解释该反应中获得的优异非对映选择性。

3

反应可以实现克级进行，产物可以很容易地转化为非天然β-氨基酸、氨基醇或其他可在有机合成或多肽化学中应用的衍生物。

图5 底物范围

殷勤团队将动态动力学拆分策略创造性应用于吲哚杂环的不对称氢化，能高效构筑结构新颖的手性吲哚啉化合物库，进一步扩展了手性氮杂环化学空间，为药物研发提供了潜在的新物质基础。该方法为研究其他芳杂环的类似转化提供了范例。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.4c00298

殷勤团队因工作需要招聘博士后2-3名，要求：研究领域为有机化学或药物化学，优先考虑在不对称催化、金属有机化学、药物化学等领域有较强的研究能力和成果者。

长期招聘联培和实习生（不限名额），要求：化学方向在读研究生，对有机合成、药物化学等方向有强烈兴趣，工作认真、勤奋踏实、自律性强，愿意进一步深造。

课题组网站：

https://www.x-mol.com/groups/yin_qin

来源：深圳理工大学