今日《自然》揭秘：声光刺激治疗阿尔茨海默病，神奇的“40赫兹”为何有奇效

▎药明康德内容团队编辑

今日，顶尖学术期刊《自然》上线了一篇来自麻省理工学院的研究论文，知名神经科学家蔡立慧教授带领的团队为一种正在开发的阿尔茨海默病创新疗法提供了最新解释。

这种疗法看起来颇为神奇：阿尔茨海默病患者不需要吃药或动手术，只需要戴上专门的设备每天接受一定时间的声音和闪光刺激，而声光刺激的频率设定为40赫兹。这种新疗法目前已进入临床试验阶段，并且在2023年公布的，可以延缓阿尔茨海默病对患者大脑造成的伤害。

然而正如蔡立慧教授所言，为何40赫兹的声光刺激有奇效，始终令人困惑：“从我们2016年发表第一个结果开始就一直有人问我，这是如何起效的。为什么是40赫兹而不是别的频率？”

在这篇最新论文中，研究团队提出了一种关键机制，首次揭示40赫兹的声光刺激有助于刺激脑部类淋巴网络（glymphatic system）加速脑脊液“冲走”致病蛋白沉积。

图片来源：123RF

时间回到2016年，蔡立慧教授团队首次发现，40赫兹的闪光能够在小鼠脑中激发出γ神经振荡，减少β淀粉样蛋白斑块，也就是阿尔茨海默病中代表神经变性的标志性病理蛋白。

2019年，研究团队发现，40赫兹的声音也能起到同样的效果，在小鼠疾病模型中减少海马体中的β淀粉样蛋白，并且提升动物的认知能力。

随后，研究团队进一步尝试将频率为40赫兹的声光刺激联合使用，发现能激活脑中的免疫细胞（小胶质细胞），帮助清除淀粉样蛋白，还可以维持神经突触的数量和健康。

基于小鼠模型中取得的数据，研究人员向临床开发迈进。蔡立慧教授与麻省理工学院的光遗传学先驱Edward Boyden教授联合创立了Cognito Therapeutics公司，开发一种可以应用于人类的声光刺激设备，利用40赫兹的声光刺激促进大脑γ神经振荡，用于阿尔茨海默病的治疗。

γ神经振荡指的是频率范围在30~100赫兹的一种脑内神经元同步化活动，小鼠研究表明，40赫兹的声音或闪光刺激可促进多个脑区γ神经振荡的同步性。

而这种同步增强的神经活动会带来什么结果呢？在这项最新论文中，研究人员通过小鼠模型获得的答案是：会促使所谓的中间神经元释放多种神经肽信号，这些信号作用于血管和星形胶质细胞，促使脑部类淋巴网络更有力地清除淀粉样蛋白斑块。

类淋巴系统是近年来新发现的特殊淋巴系统，由胶质细胞组成，其中流动着脑脊液。这套系统好比排污管网，是大脑清除代谢废物、神经毒性蛋白的关键通道。一些研究发现，睡眠时，神经活动的周期性振荡会加速脑脊液的流动，使类淋巴系统更有效地清除毒性分子，这也在一定程度上解释了为什么睡眠充足有助于预防阿尔茨海默病。

而蔡立慧研究团队检查了阿尔茨海默病模型小鼠，测量发现小鼠在接受40赫兹声光刺激后，γ神经振荡也会促进脑脊液的流动，加快类淋巴系统的排污速度。接受过40赫兹声光刺激的小鼠体内，类淋巴管道变粗，邻近血管的搏动增强，排到颈部淋巴结的淀粉样蛋白也增加了。这些变化均提示，γ神经振荡能刺激类淋巴系统加速清除阿尔茨海默病致病蛋白。

▲40赫兹声光刺激促进小鼠脑中的动脉搏动（图片来源：参考资料[1]）

通过对不同类型的细胞展开RNA测序等，研究人员还注意到，在受γ神经振荡的刺激下而释放增加的神经肽包括了血管活性肠肽（简称VIP）。这个结果令人兴奋，因为过去就已经发现这种肽有助于抵抗阿尔茨海默病。

进一步用专门针对VIP的探针进行验证，研究人员证明40赫兹声光刺激可以促使表达VIP的中间神经元释放更多的VIP，并增强动脉搏动；相反，阻止这种神经元释放VIP，小鼠即便接受声光刺激也无法加强清除淀粉样蛋白。

▲小鼠大脑的冠状切面染色显示了表达VIP的中间神经元，它们释放的神经肽有助于加速类淋巴系统清除淀粉样蛋白（图片来源：参考资料[2]；Credit：蔡立慧实验室/MIT Picower Institute）

除了血管活性肠肽外，研究人员认为很可能还有其他神经肽或信号分子会受到大脑γ神经振荡的调节并进而发挥保护大脑的作用，有待后续研究。而随着作用机制的逐步阐明，未来我们也将拥有更有效、更多样的方法对抗阿尔茨海默病。

参考资料：

[1] Mitchell H. Murdock et al., (2024) Multisensory gamma stimulation promotes glymphatic clearance of amyloid. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07132-6

[2] How 40Hz sensory gamma rhythm stimulation clears amyloid in Alzheimer’s mice. Retrieved Feb. 28, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1035324

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