中科院福建物构所苏伟平课题组Nat. Commun.：羰基远程导向Pd催化烯烃连续Heck/异构化/C(sp²)–H芳基化反应

导读

近日，中国科学院福建物质结构研究所苏伟平课题组发展了利用远程羰基导向的钯催化Heck/异构化/C(Sp2)-H芳基化策略使非活化的1,1-二取代烯烃与芳基碘化物进行的立体选择性的末端双芳基化反应，提供了一种简明的方法在温和的条件下以良好的产率构建立体定向的四取代烯烃。不同的羰基被允许作为导向基团，并且通过改变芳基碘化物和偶联顺序可以在所需的位置引入各种芳基。该方案的立体控制源于E/Z异构化和烯基C(Sp2)-H芳基化之间的相容性， E型产物在热力学的驱动下实现可逆的E到Z的异构化过程，Z型产物在鳌合辅助基团的导向作用下实现C(Sp2)-H的芳基化反应。此外，羰基不仅通过弱配位促进钯催化的未活化烯烃的顺序转化，还抑制了其他可能由β-H消除引起的副产物生成。相关成果发表在Nat Commun15, 1723 (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-46051-y 上，课题组杜宇副研究员为共同通讯作者，硕士生栾润泽为论文的第一作者。

正文

全碳四取代烯烃广泛存在于天然产物、先导药物和功能有机材料中。它们也是各种有用转化的关键前体，如氢化、环氧化、还原型Heck反应和其他产生连续高取代C(SP3)中心的反应。鉴于四取代烯烃在学术界和工业界的重要性，数十年来人们为开发优异的合成四取代烯烃的催化方法付出了不懈的努力。目前，过渡金属催化的炔烃去去官能团化是合成四取代烯烃的最有效和模块化的方法，但当该策略应用于电子或立体无偏的底物时，仍然存在区域/立体控制困难的问题。因此，实现全碳四取代烯烃的区域/立体选择性模块化通用的构筑方法仍然具有重要意义并充满挑战。

自从Hallberg开创性的工作以来，螯合辅助的分子间Heck反应一直蓬勃发展，成为获得立体选择性、高度官能化烯烃的一种强有力策略。Itami和Yoshida等人开发了含有可脱除杂原子2-吡啶或2-嘧啶导向的末端烯烃进行立体选择性顺序Heck芳基化反应，再通过过渡金属催化的交叉偶联反应构建了具有化学立体选择性的三取代/四取代烯烃(Figure 1a)。Studer等人提出了氮氧化物参与的顺序氧化型Heck反应，实现了从容易获得的丙烯酸酯类化合物立体选择性地合成四取代烯烃(Figure 1b)。董广斌教授利用烯基的Catellani反应实现了全碳四取代烯烃的模块化和区域选择性合成，修饰的降冰片烯是抑制非目标环丙烷化反应途径的关键(Figure 1c)。到目前为止，在配位基团辅助的烯基C-H活化方面已经做了很大的努力，但主要集中在探索各种底物上特定位置的反应性，特别是在C-H烯基化反应中，关于顺序的烯基C-H官能化的报道很少，更不用说将其应用在全碳四取代烯烃的模块合成中，因为这将极大的受制于多取代烯烃的空间位阻。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

Figure 1(图片来源: Nat. Commun.)

利用天然存在的导向基团实现彻底的多重Heck反应，作者设计了一些具体的研究思路：(I)含有弱配位的导向基团的烯烃底物将提供螯合效应以使金属接近烯烃 (II)柔性烷基链和导向集团可以促进具有高构象自由度的较低刚性双齿络合物(图1d，I和II)的形成和解离，(III)弱鳌合效应可能不能实现直接的C-H活化过程，而是稳定烯基金属络合物并促进随后的转化 (IV)鳌合效应可以促进Pd(II)催化的可逆的烯烃E/Z异构化进而提供多一个潜在的反应中心(图1d，(E)-3和(Z)-3) (V)在温和的条件下反应有助于提高化学/区域/立体选择性 (VI)使用天然基团作为弱配位辅助基团将有利于简化合成和进一步的衍生化反应。作者最初选择含有非共轭弱配位基团的4-苯基-4-烯酸甲酯1a作为模型底物。它具有预先安装的α-芳基，并且很容易获得。在钯/N-乙酰氨基酸的协同催化下，1,1-二取代烯烃1a与4-碘苯甲酸甲酯2a发生β-二芳基化反应生成四取代烯烃5a，分离收率为36% (Figure 2a)。在相同条件下对导向基团进行筛选时，令人惊讶的是，醛基作为导向基团成为产率最高的候选者(Figure 2b)。在钯的催化反应中，醛基很少被用作直接的导向基团，即使在一些关于烯烃官能团化的最新报道中，醛也只能在形成瞬时导向基团的情况下才能起到直接导向作用，同时醛基具有相对较高的反应活性，在偶联反应中不易保持。因此，作者选择含有柔性烷基链的烯醛1b作为模型底物来进行后续实验。

为了探索所提出的顺序立体专一性芳基化反应(Figure 1d)，作者首先研究了螯合辅助的烯醛1b与4-碘苯甲酸甲酯2a的β-单芳基化反应，通过对反应条件的筛选，作者最终确定在5mol% Pd(OAc)2和10mol% N-CBZ-天冬氨酸 (CBZ-Asp-OH) 作为配体，Ag2CO3作为卤化物清除剂的情况下，在室温(25°C)的乙醇中，在空气中反应24 h，以85%的收率和大约8：1的E/Z比分离出所需的单芳化产物3a(Figure 2b)。结果表明，乙醇(或甲醇)作为溶剂时产率最高，E-选择性最好。对照实验表明，钯催化剂和银盐对该反应是必需的，在没有配体的情况下，产率适中，升高温度会导致产率和选择性降低。当用甲基取代醛官能团时，在没有螯合效应的情况下，分离出主要产物为二芳基化合物3a”，表明鳌合辅助基团在控制β-H消除方面的重要性，实验结果表明，MPAAs配体和部分膦配体有利于该反应的进行。在优化后的螯合辅助E-选择性β-单芳基化条件下，作者考察了底物范围(Figure 2c)。在与烯醛1b的反应中，对位或间位含有吸电子基团(如酯、卤素、三氟甲基、硝基和氰基)的芳基碘化合物以良好的产率和立体选择性得到了所需的产物，对于给电子基团(如烷基、烷氧基)也有较好的耐受性。涉及具有配位性质的官能团(例如，硝基、氰基)的反应需要更高的温度(45 ℃)，药物分子(+)-葑醇的衍生物也能很好地提供相应的产物。立体因素似乎对该反应至关重要，例如，在室温下很难得到含邻氟苯基的化合物3o，而在更高的温度(45°C)下可以以64%的产率获得。一些体积较大的多环芳基碘化物(例如，萘基)也可以很好的得到(3p和3q)，对于杂芳基(例如，苯并呋喃、吡咯基、吲哚)该反应并不兼容，可能是因为它们相对较强的配位性。作者用单晶X-射线衍射法确定了3f的绝对构型。对于烯基底物，当使用吸电子基团或大取代基修饰的预置苯基后，产率明显降低(3r&3s)，说明双键电子密度降低不利于该反应的发生，配位中心附近空间位阻的增加也不利于反应的进行。当烷基链增加一个亚甲基时可得到β-单芳化产物3T，产率略有下降，但E/Z选择性较高。

Figure 2(图片来源: Nat. Commun.)

接着，作者将反应转向第二个芳基化过程，以构建目标的1,1,2-三芳基烯烃。经过反应条件的筛选作者确定了双芳基化的反应条件，45℃下在六氟异丙醇 (HFIP) 中，以10 mol% Pd(OAc)2为催化剂，30 mol% N-Fmoc-苯甘氨酸(Fmoc-PHG-OH)为配体，0.5当量的芳基硼酸作为添加剂，两当量的Ag2CO3作为脱卤试剂，在空气中反应24 h，以77 %的产率分离出所需的二芳基产物5b (Figure 3a)。六氟异丙醇 (HFIP) 在促进双芳基化反应中显示出独特的溶剂效应，同时对照实验表明，钯催化剂和银盐是该反应所不可或缺的。在没有芳基硼酸的情况下，产率略有下降，同时得到单芳基α，β-不饱和醛副产物6a。在没有配体的情况下，芳基硼酸可以起到轻微促进反应的作用。与在没有配体的乙醇中明显的单芳基化反应相反，没有配体和添加剂的情况下双芳基化反应几乎没有发生。用芳基硼酸取代芳基碘化物导致了单芳化产物3a的形成，产率仅为23%。测试了其他空间受阻的芳基硼酸，如2，6-二甲基苯基硼酸和2，6-二异丙基苯基硼酸，结果与未使用芳基硼酸得到的结果相当。这些细节揭示了反应机理的一些重要特征(见下文)。此外，在室温(25°C)下产率仅略有降低。当使用不含螯合导向基团的底物时，仅可观察到很少的双芳基化目标产物生成。在最优条件下，各种对位和间位取代的芳基碘化物可以与烯醛1b反应，以中等到良好的产率得到所需的双芳化产物(Figure 3b)，由于吸电子基团的存在可以促进芳基碘化物与钯的氧化加成过程，从而获得比富电子碘化物更高的产率。由于空间位阻的影响，邻氟芳基碘化物只能以约40%的产率生成单芳基化产物(3o)。抗炎止痛药酮基布洛芬的衍生物同样适用于该反应(5m)。一些多取代芳基碘化物也被兼容，以中低产率(5t~5v)提供目标的二芳基化产物。与β-单芳基化反应类似，杂芳基碘化物在该反应中并不兼容，甚至氰基在双芳基化反应中也不兼容。在对烯烃的底物进行拓展时发现，空间因素似乎对双芳基化反应比电子效应更具主导作用。例如，叔丁基取代的烯基底物只能以较低的产率进行双芳基化反应，这可能是因为它的结构严重扭曲。除了醛基外，一些常见的天然基团也可以作为配位辅助基团来指导双芳基化反应(例如，酯5a、酮5y、羧酸5z)。用羟基取代醛导致了芳基化、异构化、迁移、氧化等复杂的结果，酰胺底物没有得到任何产物，原料几乎可以完全回收，对于含有较长烷基链的底物也不兼容。结果表明，弱配位导向基团和适当长度的烷基链段对于连续的双芳基化反应是非常重要的。

在建立了β-单芳基化和双芳基化的有效模块化合成方法后，作者接下来通过这两种方法的组合研究了烯烃底物对不同芳基碘化物的逐步双芳基化反应(Figure 3c)。实验结果表明，只要对最优条件稍作修改，实现对烯烃底物与不同芳基碘化物的逐步双芳基化反应是可行的。1,1-二取代烯烃1首先在乙醇中进行螯合辅助的E-选择性β-单芳基化反应，然后通过硅胶过滤进行简单的纯化，然后再直接投入第二步反应体系中进行二次β-芳基化反应，生成各种立体空间选择性的1,1,2-三芳基四取代烯烃。值得注意的是：(I)用相同的芳基碘化物逐步进行双芳基化反应得到了与在HFIP中一锅芳基化(例如5h)相似的结果 (II)该两步法反应既可以兼容供电子基团又可以兼容吸电子基团取代的芳基碘化物，然而含有给电子基团通常导致较低产率(4m和4n) (III) 空间位阻是限制反应的主要因素(4q)，该方法不适用于大体积偶联试剂(例如，萘基、叔丁基芳基和多取代芳基碘化物) (IV)改变芳基碘化物的加料顺序可以分别合成Z-或E-型异构体(4i~4l) (V)预先安装的α-芳基也可以改变(4r~4t) (VI) 某些其他天然基团也可以起到逐步双芳基化反应的导向作用并得到相应的1,1,2-三芳基四取代烯烃(例如，酯4u，酮4v) (VII)作者通过单晶X射线衍射确定了4s的绝对构型，并通过NOE谱证实了4r的构型 (VIII) 第一次单芳基化反应得到的以E型为主的混合异构体3经过E到Z的异构化过程与随后的芳基化反应相结合生成单一异构体4，没有观察到其对应的异构体。机理研究证明，HFIP中发生的二次芳基化反应不是传统的Heck型反应。

Figure 3(图片来源: Nat. Commun.)

作者接着对反应的机理进行了深入的研究，进行了一系列的对照实验（Figure 4）。作者使用较少量的芳基碘化物2a进行了β-单芳基化和β-双芳基化反应的平行实验(Figure 4a)。与β-单芳化反应的高E/Z选择性(E/Z=13：1)相反，在β-双芳化反应中也得到了单芳化产物3a，但产物的立体选择性较差(E/Z=5：7)，后者明显不同于普通的Heck反应，通常来说Heck反应更倾向于形成热力学上更稳定的E构型烯烃。为了进一步了解反应的机理，作者利用在标准的β-单芳基化条件下得到的单芳基化产物3b (E/Z比为10:1) 在不使用芳基碘化物的情况下在六氟异丙醇中进行了多组对照实验（Figure 4b），钯催化的条件下作者观察到了明显的烯烃E到Z的异构化过程。此外，在改进的β-芳基化条件下，混合异构体3b (E/Z=5:6)可以完全转化为单一异构体4w (Figure 4c)，结果显示该反应的过程与作者提出的烯烃先发生异构化，再在导向基作用下实现烯烃C-H键芳基化反应是吻合的。作者制备了氘代底物[D4]-1a并将其和1a底物与芳基碘化物2a在HFIP中进行了平行反应，并研究了反应的KIE效应(Figure 4d)，从它们的初始速率常数获得的KIE (动力学同位素效应，KH/Kd = 2.8)数据表明，在HFIP中，C-H裂解过程可能是反应的决速步。同时还在反应过程中还观察到1a的双键迁移产物生成，这表明反应可能也涉及了烯丙基-Pd(II)中间体过程，但末端烯基C(Sp2)-H芳基化似乎仍然占主导地位。通过比较，乙醇中的分子间竞争实验得到的KH/Kd约等于1。

在实验结果和文献先例的基础上，作者提出了这种螯合辅助的逐步双芳基化反应的合理机理（Figure 4e）。对于在乙醇中的第一次β-单芳基化过程，螯合辅助的分子间Heck反应顺利地提供了具有高E/Z选择性的末端芳基化产物3。理论上，如果E占主导地位的混合物3仍然经历了第二次Heck型途径进行的芳基化反应，β-H消除后的最终立体选择性不会明显好于第一次芳基化反应。但实际上，最终的1,1,2-三芳基四取代烯烃4是以单一异构体的形式得到的。作者提出反应可能是在Pd(II)催化下E型为主的单芳基化产物3通过可逆的E/Z异构化过程，形成Z型烯烃，随后Z型烯烃在导向集团的辅助诱导作用下实现第二步的烯烃C(Sp2)-H芳基化反应，并最终形成单一的产物4。尽管目前确切的机制尚不清楚，但有证据表明，导向基团和溶剂HFIP在烯烃异构化和随后的C-H芳基化过程中都发挥了关键作用，对于HFIP中发生的烯基C(Sp2)-H芳基化，在当前条件下，最有可能是通过Pd(II)/Pd(IV)催化循环进行的，特别是在不使用芳基硼酸的情况下。芳基硼酸的存在可能在反应中促进了活性芳基-钯(II)物种的形成，从而绕过副反应的问题，并加速烯基C(Sp2)-H芳基化过程。然而，由于芳基硼酸在催化循环中表现出的还原性，即使加入外源氧化剂，也不能取代芳基碘代物的作用。

Figure 4(图片来源: Nat. Commun.)

为了进一步验证合成的三芳基全碳四取代烯烃在光致发光中的潜在用途，作者接下来研究了化合物4s的光学性质（Figure 5）。荧光显微镜图像显示，固体4s在光(λex=460 nm)的激发下发出强烈的黄色荧光，量子产率约为11.3%（Figure 5a,b）。同时4s在350-550 nm的可见光区有一个宽的吸收带(maximum λab=450 nm)，其荧光发射光谱集中在560 nm (Figure 5c)，4s具有较大的斯托克斯位移（110 nm），这表明4s的激子自猝灭效应可以被有效地抑制。

Figure 5(图片来源: Nat. Commun.)

总结

中国科学院福建物质结构研究所苏伟平课题组建立了1,1-二取代烯烃与芳基碘化物在钯催化下的顺序Heck/异构化/C(Sp2)-H芳基化反应，并以模块化和立体收敛的方式合成了各种区域立体选择性的1,1,2-三芳基全碳四取代烯烃。该策略具有多个反应优势。首先，模块化合成的所有部件都来自于容易获得或制备的原料。第二，该方法反应条件温和，操作简单，产物结构多样。第三，通过改变底物和偶联顺序，可以在所需的位置引入各种芳基，并可得到不同的E/Z异构体。第四，这种立体选择性、远程螯合辅助的烯基C-H芳基化反应为远端烯基C-H官能化打开了一扇门。第五，弱导向基团的使用，特别是直接使用醛基，为以原子和步骤经济的方式实现底物结构的多样性转化提供了更多的可能性。尽管反应仍然存在一些兼容性问题(例如，杂芳基碘化物)，但这一策略提供了一个高度灵活的平台来获取各种三芳基全碳四取代烯烃，这将在功能有机材料和药物的研发中找到许多用途，作者进一步的努力将利用该策略集中在研究其他类型的官能化以及扩大该反应适用的偶联试剂上。

文献详情：

Luan, R., Lin, P., Li, K. et al. Remote-carbonyl-directed sequential Heck/isomerization/C(sp²)–H arylation of alkenes for modular synthesis of stereodefined tetrasubstituted olefins. Nat Commun15, 1723 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46051-y

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