重塑鼻咽癌临床分期标准新模式！马骏院士团队带来“中国方案”

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6家医疗中心合力探索！荣登Cancer Cell！

撰文 | 张榕莘

鼻咽癌是中国常见的高发疾病，每年新发病例占全球的47.7%，且华南地区更为高发，发病率是世界的20倍。因此，制定有效的个体化治疗方案，实现鼻咽癌治疗精准化尤为重要，其中，准确的临床分期系统是其不可或缺的前提和基础。然而，现行的第八版AJCC/UICC分期标准已应用七年，亟待进一步更新和完善。

近期，Cancer Cell杂志上发表了关于“EBV相关鼻咽癌第八版TNM临床分期修订”的重大研究成果，有望为新版分期系统带来启发，指导未来全球临床治疗。本期“研究者说”特邀请到论文的通讯作者中山大学肿瘤防治中心马骏院士、刘立志教授，第一作者杜晓京教授，就最新研究成果进行深入探讨。

图1：研究首页截图

6家医院、纳入近万例鼻咽癌初诊患者！重塑鼻咽癌分期标准

此项研究由马骏院士牵头，纳入了2016年-2017年4485例中山大学肿瘤防治中心的初诊非转移性鼻咽癌患者，按照2：1的比例随机划分为训练集和内部验证集，同时纳入2015年-2018年3849例其它五家医疗中心的初诊非转移性鼻咽癌患者作为外部验证集，以构建和验证新版分期模型。此外，研究还纳入了939例初诊转移性鼻咽癌患者，以提供转移性鼻咽癌的分期建议。研究根据第八版TNM对所有患者进行分期，并对新版及原版分期进行评估。

轻度颅底骨质受侵降期

对于早期颅底骨质受侵（仅翼突或蝶骨基底受侵）的T3患者，其５年总生存（OS）率与T2患者相似（91.9%vs91.5%），且显著优于其余T3患者（88.8%）。此外，早期颅底骨质受侵的T3患者的无失败生存期（FFS）（HR：0.96, 95%CI：0.70-1.31, P=0.777）、无远处转移生存期（DMFS）（HR：0.95, 95%CI：0.63–1.44，P=0.816）与T2患者也无显著差异，且FFS同样优于其余T3患者（HR：1.30，95%CI：1.01–1.68，P=0.043）（表1）。这表明早期颅底骨质受侵患者的预后较好，因此，研究建议将轻度颅底骨质受侵降为T2。

表1：T分期的数据分析结果

杜晓京教授表示，这可能会将部分初诊为中晚期的患者降为中早期，或可豁免高强度的化疗，从而降低毒副反应，维持正常功能，如甲状腺功能、吞咽功能等。

严重颈部淋巴结包膜外侵升级

对于严重颈部淋巴结包膜外侵（即Ⅲ级包膜外侵，肿瘤突破淋巴结包膜侵犯淋巴结周围邻近结构）的N1和N2患者，其5年OS率分别为82.0%和77.1%，这与N3患者（78.7%）相似，且显著低于其余N1患者（90.7%）和N2患者（87.0%）。该结果表明，严重颈部淋巴结包膜外侵患者的预后差，生存期较短，治疗后易发生复发转移。因此，研究建议将严重颈部淋巴结包膜外侵升级为N3。

杜晓京教授补充道，“随着核磁共振技术的发展，肿瘤侵犯程度的影像学判读逐渐精细化，更多关注到严重颈部淋巴结包膜外侵这一因素对患者预后的影响，而原版分期在这方面有所忽略。而此研究将部分严重颈部淋巴结包膜外侵的低危患者或转为高危，进一步接受高强度治疗，从而改善患者预后。”

重塑新版分期标准

基于上述结果，马骏院士团队重新构建了新版分期模型，建议将非转移性鼻咽癌定义为I-III期，将转移性鼻咽癌归为IV期，其中，将T1N0及T2N0合并成新的IA期，T1-2N1定义为IB期，原第八版的III期和IVA期分别调整为II期和III期，M1a和M1b患者分别归为IVA和IVB期（表2）。

表2：新版鼻咽癌分期系统

此外，研究结果也发现：与T1-2N1亚组患者相比，T2N0亚组患者的预后更佳，其5年OS率（98.6%vs 94.7%，HR：0.23，P=0.044）和5年FFS率（93.1%vs86.3%，HR：0.46，P=0.020）均显著改善，且与T1N0亚组患者相似（5年OS率：98.6%vs98.2%，HR：0.76，P=0.787；5年FFS率：93.1%vs93.8%，HR：1.08，P=0.872）。

对此，马骏院士补充道，“合并T1N0和T2N0将与其他患者区别，未来，可以针对此部分低危患者减毒性治疗开展研究，并将转移性鼻咽癌患者分层，为精准化治疗奠定基础。”

抽丝剥茧，分享数据随访和影像学判读的经验

此项发表在Cancer Cell的研究可谓是亮点十足。第一：研究样本量大，纳入了近万例初诊鼻咽癌患者，且患者数据库较新，中位随访时间均超过5年，这使研究结果能够客观地反映在最新诊疗模式下真实世界鼻咽癌患者的预后情况。

面对数量庞大的患者群体、大量的临床数据分析，以及繁琐的随访工作，如何进行庞大的随访和数据库管理？对此，杜晓京教授分享了中山大学肿瘤防治中心团队出色高效的数据库管理和分析的相关经验。

• 坚实基础。中山大学肿瘤防治中心团队开展多项高质量研究，并积累了丰富的临床数据库管理的相关经验，以及完善的信息化平台和随访人员配备，均助力临床数据的归纳和收集。

• 构建内部共识。研究由于纳入人群多，参与研究人员众多，如何降低数据结果的异质性是一个不小的挑战。在构建数据库之初就建立一个标准的操作流程尤为重要，同期对研究人员进行统一培训，从而达成内部共识，实现团队内部的一致性。

• 定期的数据质控。从资料收集开始，定期（1周-2周）安排专门人员进行数据质控，为及时发现并解决问题提供了坚实的保障。

第二：研究采用了国际分期公认的Groome评价标准，从风险一致性、风险差异性、预后预测效能和样本均衡程度4个方面对分期标准进行评价，确保了结果的客观性和科学性 。

同时，影像评估技术（特别是核磁共振技术）在鼻咽癌的诊疗中扮演了重要的角色，能够促进肿瘤侵犯范围诊断、靶区勾画的精准化，助力制定治疗决策。然而，目前影像学结果判读结果受到医生主观性的影响，从而容易导致漏诊、误诊。如何实现影像学判读的精准化和统一化？对此，刘立志教授分享了相关经验。

• 结构化报告。团队采用对侵犯结构打勾的方式，生成结构化报告，使鼻咽癌的影像学评估更加规范化、全面化，更精准地为患者提供临床治疗方案。

• 构建人工智能诊断模型。如今人工智能发展迅猛，在影像学诊断应用中具有卓越表现且前景广阔，其中，淋巴结包膜外侵可以通过构建人工智能诊断模型，避免影像学判读不统一所造成的误差，提高鼻咽癌诊断与分期的准确度。

鼻咽癌诊疗将走向何方？

过往成就，皆为序章，展望未来，面对中国鼻咽癌领域尚未攻克的诊疗困境，马骏院士、刘立志教授和杜晓京教授共同为鼻咽癌的诊疗提出了几点新的探索方向。

EBV（EB病毒）DNA检测的标准化

EBV DNA被证实是鼻咽癌重要的预后预测因子，大量研究支持将其纳入分期系统，指导临床治疗。但目前其检测流程尚未达到标准化，导致不同医疗中心结果不具有可比性，从而限制了其进一步应用。因此，推动EBV DNA检测标准化是未来的工作重点。

鼻咽癌治疗的进一步改进

马骏院士指出，一方面，将免疫治疗加入综合治疗模式，进一步改善高危鼻咽癌患者的预后，提高其生存率，是未来需要努力的方向；另一方面，如何进一步改良放疗技术，缩小放射治疗的靶区，从而减少后遗症，仍需要未来更多研究的探索。

基于影像学技术的鼻咽癌全程化管理

刘立志教授谈道，在未来，影像学技术有望全程参与并优化鼻咽癌诊疗，包括精准筛查（简易磁共振序列+血液学结果）、明确诊断（确定肿瘤侵犯范围）、指导治疗（参与个体化治疗决策的制定）以及预测复发（及时识别早期复发患者并给予手术治疗）。

总的来说，本研究基于近万例鼻咽癌患者的临床大数据分析，提出了轻度颅底骨质受侵降期、严重颈部淋巴结包膜外侵升级等修订建议。与AJCC/UICC第八版分期相比，该新版分期系统在风险一致性，风险差异性，预后预测效能以及样本均衡程度方面均有明显提升，有望指导全球鼻咽癌患者的精准治疗，实现国际鼻咽癌的诊断和治疗由“美国方案”向“中国方案”的跨越！

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专家简介

审核专家：马骏院士、刘立志教授、杜晓京教授

责任编辑：Sheep

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