NEJM重磅：CAR-T细胞疗法成功治疗红斑狼疮等多种自身免疫病，100%患者实现持久缓解

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重的自身免疫性疾病，在普通人群中的发病率为仅为0.1% ，主要影响年轻女性。据估计，我国有超过100万系统性红斑狼疮患者，他们的平均发病年龄为30.7岁，女性发病率是男性的12倍。

近年来，系统性红斑狼疮患者的长期生存有所改善，但不可避免的疾病复发及其导致的不可逆的器官损伤仍是患者死亡的重要原因，他们的死亡率是普通人群的3-4倍。因此急需新型治疗手段实现病症的持续缓解，控制器官损伤，改善患者长期生存，甚至实现彻底治愈。

近年来，有一些临床研究显示，CD19靶向的CAR-T细胞疗法对系统性红斑狼疮患者产生了良好的治疗效果，这为系统性红斑狼疮患者带来了一种全新的，且安全有效的治疗选择。

2024年2月22日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学（FAU）的Georg Schett教授团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为：CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up 的研究论文【1】。

该论文报道了15名自身免疫病患者（8名系统性红斑狼疮患者、4名系统性硬化症患者和3名特发性炎性肌病患者）在接受CAR-T细胞疗法后重获新生，他们不再出现症状或不再需要进行新的治疗，其中第一批接受治疗的患者已经保持了两年多无病状态。这一结果让人们燃起了彻底治愈自身免疫病的希望。

具体来说 ，在15个月的中位随访时间内，所有15位患者均达到显著缓解，不再出现症 状或不再需要进行新的治疗， 所有患者均完全停止免疫抑制治疗。在安全性方面，有 10位患者发生了1级细胞因子释放综合征， 1例患者分别发生了2级细胞因子释放综合征、1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征和导致住院治疗的肺炎，没有发生严重不良事件 。

这些临床试验数据表明，CD19-CAR-T细胞疗法在三种不同的自身免疫病中似乎是可行、安全且有效的，为进一步的对照临床试验奠定了基础。

CAR-T细胞疗法是一种基于T细胞的基因工程疗法，从患者体内收集T细胞，在实验室中进行基因工程改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR），然后进行细胞扩增，再作为一种“活细胞药物”重新输回患者体内。2017年，美国FDA批准了首款CAR-T细胞疗法上市，目前已有6款CAR-T细胞疗法获得FDA批准上市，用于治疗B细胞白血病、淋巴瘤等血液类癌症，并展现了强大的治疗效果。

目前最常用的CAR-T细胞疗法CD19靶向的CAR-T细胞疗法，通过B细胞高度特异性和普遍存在的表面抗原CD19靶向B细胞及其恶性后代，从而治疗B细胞癌症。

对于系统性红斑狼疮，患者包括双链DNA（dsDNA）和核蛋白在内的核抗原的免疫耐受性被破坏，导致他们T淋巴细胞减少、抑制性T细胞功能降低、B细胞过度增生，从而产生大量针对dsDNA和其他核抗原的自身抗体。

由于B细胞对DNA和核抗原的反应要先于临床症状的出现，因此，通过B细胞耗竭来治疗系统性红斑狼疮是一种有吸引力的新策略。

早在2021年8月5日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学（FAU）的Georg Schett教授等人在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表临床研究论文 【2】 ，首次将CAR-T细胞疗法应用于系统性红斑狼疮的治疗，并成功治疗了一名年轻女性患者。

在这项研究中，研究团队对一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行了CD19靶向的CAR-T细胞治疗。

这名20岁的年轻女性身患严重系统性红斑狼疮，而且出现了多器官衰竭，医生判断其已经没有多少时间了。研究团队想到了用CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮，但这之前只在小鼠上进行过研究，还没有在人类上进行过尝试，而且CAR-T细胞疗法可能有严重副作用，患者必须首先接受密集的化疗以杀死体内现有的许多免疫细胞。因此，研究团队很担心治疗会出问题，但这名患者坚持要尝试CAR-T细胞治疗。她也因此成为了世界上首个接受CAR-T细胞治疗的系统性红斑狼疮患者。

幸运的是，CAR-T细胞疗法让她的病情迅速得到缓解，可以说是“完全康复”，并且没有明显副作用。如今，两年半过去了，她在没有使用任何免疫抑制药物的情况下仍然保持着完全缓解。

Andreas Mackensen教授（左），Georg Schett教授（右），中间的是世界首个接受 CAR-T 细胞治疗的系统性红斑狼疮患者Thu-Thao V.

一年后的2022年9月，Georg Schett教授团队等在Nature Medicine上发表临床研究论文【3】。

研究团队报告了另外5名难治性系统性红斑狼疮患者（4名女性和1名男性）经CAR-T细胞治疗后，所有患者病情得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解。

2023年2月，Georg Schett团队等人在《柳叶刀》发表临床研究论文 【4】 ，使用CAR-T细胞疗法成功治疗了一种新的自身免疫疾病——特发性炎性肌病。

这名之前健康的中年男性，突然间健康状况急转直下，行走困难、无法站立。进一步检查显示，他患上了自身免疫疾病特发性炎性肌病的亚型——抗合成酶抗体综合征。这是一种严重的自身免疫性炎症性肌肉疾病，如果诊断得太晚，或患者对抑制免疫系统的药物反应不足，可能会致命。该疾病是由于体内参与氨基酸合成的氨酰-tRNA合成酶被免疫系统错误攻击所导致的，从而影响各种细胞的功能，累及肌肉、关节、皮肤和肺等部位。

研究团队使用CD19靶向的CAR-T细胞疗法，成功治疗了这名患者，在CAR-T细胞治疗后6个月，该患者从自身免疫疾病中完全康复了，而且无需使用免疫抑制药物。

这是世界首个使用CAR-T细胞疗法成功治疗的抗合成酶抗体综合征患者，也是继系统性红斑狼疮后，第二种被CAR-T成功治疗的自身免疫疾病。

除了系统性红斑狼疮和特发性炎性肌病，Fabian Müller博士还报告了CAR-T细胞治疗的第三种自身免疫疾病——系统性硬化症，这是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性自身免疫疾病，也称为硬皮病。病变特点为皮肤纤维增生及血管洋葱皮样改变，最终导致皮肤硬化、血管缺血，还会影响心脏、肺和消化道等多个器官。

在报告中，Fabian Müller博士表示，自己常常惊叹于CAR-T细胞疗法给这些自身免疫疾病患者带来的非凡效果，例如这名特发性炎性肌病患者，他在治疗前走上10米都很艰难，但现在，他能够经常走上10公里。这些接受CAR-T细胞治疗的年轻的自身免疫疾病患者，他们之前花在医生那里的时间比跟朋友在一起的时间都多，他们形容自己吃药象吃饭一样。而现在，在CAR-T细胞疗法的帮助下，这些不幸都烟消云散了。

此外，来自德国马格德堡大学的研究人员在The Lancet Neurology期刊发表临床研究论文【5】，使用CD19靶向的CAR-T细胞疗法成功治疗了第四种自身免疫疾病——重症肌无力。

这名33岁女性患有全身性重症肌无力，她在2021年11月至2023年5月期间出现吞咽和呼吸困难，无法在没有辅助装置的情况下行走，并出现数次肌无力危象，导致她5次进入ICU，并需要有创机械通气，但这些治疗都未能稳定其病情。

研究团队对其使用了CD19靶向的CAR-T细胞疗法，在治疗后两个月，她的肌肉力量和疲劳感得到改善，血清学结果与此相一致，她现在能够水平伸展手臂的时间稳步增加，无需任何支持装置的行走能力也得到增强。

值得一提的是，2023年4月10日，药明巨诺宣布瑞基奥仑赛注射液（relma-cel）用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮的新药临床试验申请（IND）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的默示许可，目前正在进行1期临床试验。

CAR-T细胞疗法先驱Carl June教授曾在Cell期刊发表评论文章指出 【6】 ， 尽管CAR-T细胞治疗红斑狼疮还需要更大规模的研究和更长期的随访来证实，但其治疗结果是非常有希望的。事实上，这些研究表明了红斑狼疮可能比B细胞肿瘤更容易成为CAR-T细胞治疗的靶点。此外，红斑狼疮中的驱动疾病的B细胞数量要比B细胞肿瘤中的少得多，因此，CAR-T细胞治疗红斑狼疮这些自身免疫疾病可能只需要更低的剂量，这将大大减少CAR-T细胞治疗的免疫副作用问题。

论文链接：

1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308917

2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107725

3. https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5

4. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00023-5

5. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00375-7

6. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.026