DM199全球2/3期试验方案亮相2024 ISC大会，TK补充治疗获全球关注

据统计，全球每年有1500万卒中病例，而缺血性卒中是最常见的卒中类型，约占87%¹。目前，缺血性卒中的标准疗法是再灌注治疗（包括静脉溶栓和机械取栓），然而，再灌注治疗存在一定的局限性，使得这一治疗手段的临床应用受到限制²。组织激肽释放酶（TK）是激肽释放酶-激肽系统的重要组成部分，在调节体内局部血流和血管舒张等方面发挥重要作用。国内人源性TK药物尤瑞克林已批准用于治疗急性缺血性卒中（AIS），并得到临床广泛使用。而在国际上，TK目前正以重组形式DM199被研究用于AIS的潜在治疗选择。

近日，在美国亚利桑那州凤凰城举办的美国心脏协会2024国际卒中大会（ISC 2024）上，一项来自宾夕法尼亚大学医院的研究“评估DM199治疗急性缺血性卒中安全性和有效性的2/3期适应性设计、随机双盲安慰剂对照研究（ReMEDy2 研究）”以海报形式亮相。对其相关内容，医脉通特整理如下。

潜力初显

重组TK治疗AIS显示积极结果

TK是一种丝氨酸蛋白酶，在微循环、血压和血流的调节中起着至关重要的作用。TK能够增加缓激肽的产生，维持或改善血液流动，保护细胞免受AIS后数小时或数天内出现的影响，从而最大限度地减少组织死亡和脑损伤³。DM199是一种重组形式的TK，正在开发用于改善AIS患者的神经功能³，或可缓解目前临床上AIS治疗药物缺乏的问题¹。

基于国内TK药物尤瑞克林的临床用药经验设计的ReMEDy1研究，是一项针对DM199的随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验，在澳大利亚12个研究中心展开，旨在评估DM199在AIS患者中的安全性和耐受性。研究结果显示，DM199治疗AIS患者严重不良事件发生率与安慰剂组相似。事后分析发现DM199 能够提高22%的极好结局（美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]≤1），并使90天死亡率降低12%，且复发率仅2.2%⁴。ReMEDy1研究提供了初步证据，表明DM199是安全的，耐受性良好，并且可以改善AIS患者的身体恢复情况，降低卒中复发风险。

不谋而合

国内TK 4期研究与ReMEDy1结果相当

DM199与人源性TK具有相同的氨基酸序列、生化活性和病理生理作用³。在我国，TK已被批准用于AIS的治疗，目前已经得到广泛应用³。近年来国内一项多中心、4期研究（RESK研究）对TK的安全性进行了详细分析，同时还在大规模AIS患者人群中进行了研究。

大规模多中心RESK研究结果显示，TK治疗AIS具有良好的安全性，并进一步证实了TK在大规模人群中的临床有效性，74.4%的经治患者90天改良Rankin评分量表（mRS）提示预后良好，且90天的累积复发率仅为2.5%，与ReMEDy1研究结果相当⁵。虽然现有研究提示TK/DM199或可解决AIS药物缺乏的困境，但目前仍然需要更多的研究证据。即将开展的ReMEDy2试验旨在评估DM199治疗不符合溶栓或机械取栓条件的AIS患者的安全性和有效性，这一研究将为TK/DM199的临床应用提供更多依据⁶。

拭目而待

DM199 2/3期临床试验正在启动

基于ReMEDy1研究的经验和结果，ReMEDy2研究正拉开序幕。ReMEDy2是一项随机、双盲、安慰剂对照试验的2/3期研究，涉及20个国家和100个研究机构，重点关注DM199治疗不符合溶栓或血栓切除条件的AIS患者在24小时治疗窗口内的卒中恢复。

本研究将纳入364至728名24小时内患有缺血性卒中、NIHSS评分5-15的成年患者，排除预计接受静脉溶栓或机械取栓治疗的患者，以及CT显示大血管闭塞、大梗死核心、低血压和后循环梗死的患者⁶。将参与者1:1随机分配到DM199组或安慰剂组，以单次静脉注射的形式给药，然后在输注完成后2-12小时皮下给药，每周两次，持续观察21天⁵。主要结果为90天时mRS评分0-1；次要结果包括通过不良事件评估的安全性、mRS变化、独立功能、死亡率和复发率⁶。

展望未来

TK补充治疗正引发全球关注

无论是国内率先上市的TK尤瑞克林，还是国际上正在进行临床研究的重组TK DM199，均在AIS治疗方面表现出一定潜力。越来越多的研究将继续为TK/重组TK治疗AIS的持续临床开发和应用提供强有力的依据，期待这些成果能为AIS患者带来更多以及更好的治疗选择！

参考文献：

1.Shehjar F, et al. Stroke: Molecular mechanisms and therapies: Update on recent developments. Neurochem Int. 2023 Jan;162:105458.

2.Catanese L, et al. Acute Ischemic Stroke Therapy Overview. Circ Res. 2017 Feb 3;120(3):541-558.

3.Alexander-Curtis M, et al. Human tissue kallikrein in the treatment of acute ischemic stroke. Ther Adv Neurol Disord. 2019 Jan 20;12:1756286418821918.

4.John J. Volpi, et al. Stroke Recurrence and Mortality with Recombinant Tissue Kallikrein Protein in the ReMEDy1 Phase 2 Trial. ISC 2022.

5.Ni J, et al. Human urinary kallidinogenase in acute ischemic stroke: A single-arm, multicenter, phase IV study (RESK study). CNS Neurosci Ther. 2021 Dec;27(12):1493-1503.

6.Scott E Kasner, et al. Phase 2/3 Adaptive Design, Randomized Double-blind Placebo-controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of DM199 for the Treatment of Acute Ischemic Stroke (ReMEDy2 Trial). ISC 2024.