基于免疫疗法的小细胞肺癌亚型分析

撰文 | 我的闺蜜老红帽

小细胞肺癌（Small-cell lung cancer，简称SCLC）是一种侵袭性的神经内分泌恶性肿瘤，约占所有肺癌的15%【1-3】。SCLC通常分为两个阶段：局限期（limited-stage，简称LS）和扩散期（extensive-stage，简称ES）【4】，并大约70%的患者在确诊时就已经处于ES-SCLC阶段【5】。ES-SCLC患者的长期预后不佳。虽然该疾病对化疗有反应，但复发率很高，已转移的患者在两年内复发率超过90%。

直到最近，ES-SCLC患者的标准一线治疗仍然是采用卡铂/顺铂和依托泊苷（CE）进行化疗【6】。IMpower133和CASPIAN等全球范围内随机进行的III期临床试验，通过将PD-L1/PD-1阻断与传统化疗结合，观察到了ES-SCLC患者整体生存率（OS）和无进展生存率（PFS）可以得到改善【7】。基于IMpower133的结果，阿替珠单抗与卡铂和依托泊苷联合应用成为了首个获批用于ES-SCLC一线治疗的免疫检查点抑制剂，改变了该疾病领域的治疗范式。此外，SKYSCRAPER-02临床实验的阿替珠单抗组显示出与IMpower133类似的结果，再次证实了其作为标准治疗的疗效。

SCLC肿瘤通常被认为是“免疫荒漠”，其主要组织相容性复合物表达低下，肿瘤细胞的PD-L1表达也较低，这可能导致免疫治疗联合铂类化疗所观察到的改善相对低于预期。因此，学界亟需发现和确定更为特异针对SCLC的诊疗标签，用以个性化迭代治疗策略。

多项证据显示，在原发性人类癌症、异种移植、癌细胞系和基因工程小鼠中，ASCL1、NEUROD1和POU2F3这三个关键转录因子的表达与SCLC的特定分子亚型具有相关性。过去，SCLC研究领域的共识是SCLC细胞亚型要么是神经内分泌型（NE，70%），要么是非神经内分泌型（非NE，30%）。最近，神经内分泌SCLC肿瘤在分子水平被进一步细化为多个亚型，包括SCLC-A亚型（ASCL1阳性）和SCLC-N亚型（NEUROD1阳性），以及另外两个额外的亚型，即炎症性亚型（SCLC-I）和POU2F3亚型（SCLC-P）。SCLC-I亚型显示上皮-间充质转化（EMT）和炎症表型，包括免疫检查点相关和HLAs相关基因高表达、IFN-g信号激活等，这与EMT和免疫系统激活相关。受转录因子POU2F3驱动的SCLC-P亚型被描述为主要的非神经内分泌亚型，同时也具有一些炎症特征。

SCLC患者样本极为有限，这阻碍了对SCLC的深层表型分析，癌症基因组图谱项目（The Cancer Genome Atlas）也并不囊括SCLC的分型分析。然而，随着非负矩阵分解（nonnegative matrix factorization，简称NMF）技术在公开RNA测序（RNA-seq）数据分析中的广泛应用，SCLC亚型分析也取得了长足进展。将这些亚型带入IMpower133显示，CE联合使用阿替珠单抗，对SCLC-I亚型疗效最好，具有最长的OS，但每个亚型（SCLC-A、-N、-P和-I）都有一定疗效。这也表明，上述SCLC亚型还需要进一步细化，才能与CE-阿替珠单抗联合疗法的疗效相吻合。

2024年2月15日，来自美国Genentech 公司的David S. Shames团队在Cancer cell上发表题为Immune heterogeneity in small-cell lung cancer and vulnerability to immune checkpoint blockade的文章，就上述问题进行了进一步研究。

为了对治疗相关的SCLC亚型有更清晰的理解，作者对来自IMpower133的271个治疗前患者肿瘤样本进行转录组分析和非负矩阵因式分解。该样本集比之前独立分析的SCLC队列的数据量要大得多，从而可以更加有效的识别和表征SCLC的细胞子集，并进一步细化先前描述的亚型。基于上述方式，作者识别出四个亚型，与先前报道的SCLC亚型（SCLC-A、-N、-P和-I）基本一致。尤其重要的是，作者还定义了两个具有不同临床结果的炎症性亚型，分别具有神经内分泌（NE）与非神经内分泌（非NE）表型。其对阿替珠单抗联合CE疗法的依赖程度取决于效应性T细胞与肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，简称TAM）浸润的平衡。低TAM但高效应性T信号的NE肿瘤显示出与仅接受CE相比，通过PD-L1阻断和CE联合治疗的更长整体生存期，而高TAM和高效应性T信号的非NE肿瘤则相反。

综上所述，阿替珠单抗-CE联合疗法现在已成为ES-SCLC的标准治疗方案。作者实现了基于免疫异质性的SCLC亚型精准识别分析，并提供了一种临床相关的方法，可以区分哪些SCLC患者最有可能从免疫治疗中获益。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.01.010

制版人：十一

参考文献

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