年轻人尿毒症的罪魁祸首，有药治了！但为何治的是肠道？

　　IgA肾病是我国最常见的原发肾小球疾病，也是导致青年人终末期肾病（俗称尿毒症）的首要原因，给个人、家庭、社会造成沉重的负担。

　　2021年KDIGO指南推荐严格的血压控制、充分使用RAS阻断剂作为IgA肾病的主要治疗手段。对于尿蛋白难以缓解的IgA肾病可以使用糖皮质激素。然而，这些传统手段治疗下仍有相当一部分IgA肾病患者肾功能不断恶化。

　　近年来，IgA肾病发病机制的研究取得了重大进展，大力推动了IgA肾病新型靶向治疗策略。

　　在这些新药中，耐赋康®NEFECON®（布地奈德肠溶胶囊）凭借着优秀的疗效，率先完成了III期临床试验，成为全球上市的第一款IgA肾病的药物。

　　耐赋康®NEFECON®（布地奈德肠溶胶囊），属于肠道黏膜B细胞免疫调节剂。

　　对此，很多小伙伴们表示疑问：

　　“病在肾，为什么要靶向治疗肠道？“

　　“肠道黏膜免疫，跟IgA肾病有什么关系”

　　“我的IgA肾病跟呼吸道感染关系密切，是不是不适合用这种靶向肠道的药”...

　　类似的疑问有很多，今天，肾上线跟伙伴们聊聊肠道黏膜免疫和IgA肾病的关系。

　　像这位小伙伴类似的疑问有很多▽

　　IgA肾病的发病关键在于半乳糖缺乏IgA1（GD-IgA1，即致病性IgA1）的免疫复合物形成。

　　IgA是人体一种重要的免疫球蛋白，在黏膜免疫中起着至关重要的作用。

　　IgA有IgA1和IgA2两个亚型，正常的IgA1分子中存在铰链区核心O-聚糖。而IgA肾病的IgA1分子的O-聚糖异常，形成异常糖基化IgA1（GD-IgA1，即致病性IgA1）。

　　而这种致病性IgA1从哪里来的呢？

　　已有研究发现它主要来源于肠道黏膜相关淋巴组织（GALT）。

　　我们的黏膜组织广泛分布于人体的多个部位，包括消化道、呼吸道、泌尿生殖道等处的黏膜表面。

　　其中肠道黏膜作为身体中最大的黏膜免疫组织，也是最大的抗体生产场所，尤其是分泌型IgA生产场所。

　　IgA肾病患者受到抗原刺激后，促进肠道Peyer's淋巴结的原始B细胞经T细胞依赖及非T细胞依 赖的途径活化，并类别转换成产IgA浆细胞 。 血清B细胞激活因 子（BAFF）和增殖诱导配体 （ APRIL）均可促进B 细胞类别转换成产IgA的浆细胞。 产IgA的浆细胞 转运过程中进入循环并分泌大量致病性IgA1(Gd- IgA1），抗原抗体 形成免疫复合物，进而在肾脏沉积 诱发补体激活，细胞炎症反应和损伤，导致 IgA肾病 患者出现血尿和蛋白尿这些尿检异常的临床表现，并且，也导致肾小球和小管间质硬化，随着时间推移，患者最终出现肾功能衰竭。

　　与健康人群相比，IgA肾病患者黏膜活化的IgA+记忆B细胞和成浆细胞占比显著更高，进而致病性IgA1（GD-IgA1）生成增加。

　　一项纳入欧洲、亚洲20,612例IgA肾病患者数据的全基因关联研究中，发现IgA肾病的遗传基因风险因素最终汇聚在产生IgA的肠道免疫系统。

　　正因为黏膜免疫在IgA肾病中起着关键作用，而主要机制又在肠-肾轴，因此 一些IgA肾病新疗法本质上就是靶向肠道黏膜免疫这条路径，这其中就包括 耐赋康®NEFECON®（布地奈德肠溶胶囊）。

　　耐赋康®NEFECON®（布地奈德肠溶胶囊）通过特殊的制作工艺，将布地奈德靶向释放于回肠末端的黏膜B细胞（包括Peyer’s淋巴结），在局部发挥药理作用， 抑制回肠 Peyer’s淋巴结 B细胞增殖、IgA类别转换重组和B细胞成熟，抑制回肠固有层浆细胞分泌致病性IgA1（Gd-IgA1），针对病因起效，从源头减少Gd-IgA1水平 ，进而使体循环中Gd-IgA1和肾毒性免疫复合物水平降低，从而阻止下游系膜区 IgA沉积，继而减少补体介导的免疫反应，起到治疗IgA肾病、延缓IgA肾病肾功能进展的作用。

　　耐赋康®不仅可以降低致病性IgA（GD-IgA1）水平，还能降低B细胞活化相关的多种因子（BAFF、APRIL、可溶性BCMA）水平。

　　在耐赋康®NEFECON®（布地奈德肠溶胶囊）16mg/天9个月治疗期和停止试验用药15个月的观察期内，中国IgA肾病患者肾功能恶化程度较安慰剂减少了约66%。该药预计将IgA肾病发生肾功能衰竭平均时间推迟12.8年。

　　蛋白尿方面，与安慰剂相比，9个月的耐赋康®NEFECON®（布地奈德肠溶胶囊）16 mg/d治疗分别在9个月和24个月时使UPCR（尿蛋白肌酐比）平均降低31%和43%。

　　IgA肾病是ESRD的重要病因，且亚洲人群IgA肾病患者的疾病进展更快，更需及早治疗，控制疾病进展风险，延缓或避免进入透析或肾移植阶段。值得庆幸的是，近期国际顶级期刊《自然》子刊 Nature Reviews Disease Primers（IF=81.5）发布了KDIGO指南优化后的治疗策略，即在支持治疗的基础上优先推荐联合布地奈德肠溶胶囊治疗IgA肾病，而非系统激素。因此，对于亟需用药的IgA肾病患者，可以去中国澳门积极参与由中国初级卫生保健基金会发起的“保肾赋康援助项目（二期）”，以尽快延缓疾病进展，尽早获益。参与该项目的患者自用1盒布地奈德肠溶胶囊，可获得30000元公益援助金（含交通、就医等），项目援助资金发放完毕，项目将自动终止。

　　参考文献：

　　1.Discovery of new risk loci for IgA nephropathy implicates genes involved in immunity against intestinal pathogens.

　　2.High levels of gut-homing immunoglobulin A+ B lymphocytes support the pathogenic role of intestinal mucosal hyperresponsiveness in immunoglobulin A nephropathy patients.