Autophagy-药科大: 黄芩中的千层纸素A调节SIRT1-FOXO3-BNIP3轴阻断线粒体自噬及增强肝癌细胞线粒体功能

【写在前面】：本期推荐的是由中国药科大学基础医学与临床药学院-江苏省致癌与干预重点实验室天然药物国家重点实验室等研究团队合作近年发表于Autophagy(IF13.3）的一篇文章，揭示CDK9抑制通过调节SIRT1-FOXO3-BNIP3轴阻断PINK1-PRKN介导的线粒体自噬的启动，并增强肝细胞癌中涉及线粒体功能障碍的治疗效果。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

CDK9 inhibition blocks the initiation of PINK1-PRKN-mediated mitophagy by regulating the SIRT1-FOXO3-BNIP3 axis and enhances the therapeutic effects involving mitochondrial dysfunction in hepatocellular carcinoma

线粒体自噬是一种选择性的大自噬，可降解功能失调或过量的线粒体。对这一过程的调节对维持细胞稳态至关重要，并与获得性耐药性密切相关。然而，线粒体自噬在癌症中的调节机制和影响仍不清楚。在这里，我们报道了CDK9的抑制通过阻断线粒体自噬起始来阻断PINK1-PRKN介导的HCC（肝细胞癌）的线粒体自噬。我们证明，CDK9抑制剂促进SIRT1的去磷酸化，并促进FOXO3蛋白的降解，这是由其乙酰化调节的，导致FOXO3驱动的BNIP3的转录抑制，并损害BNIP3介导的PINK1蛋白的稳定性。溶酶体降解抑制剂不能挽救CDK9抑制剂阻断的线粒体自噬流量。因此，CDK9抑制剂使SIRT1-FOXO3-BNIP3轴和PINK1-PRKN通路失活，随后阻断线粒体自噬起始。此外，CDK9抑制剂促进线粒体功能障碍。CDK9抑制剂的双重作用导致HCC中线粒体稳态的破坏和细胞死亡。重要的是，研究了一种来自黄芩的新型CDK9抑制剂千层纸素A（OA），它显示出对HCC的强大治疗潜力，并通过下调PINK1-PRKN介导的线粒体自噬来克服耐药性。此外，由于对CDK9的适度和可控抑制，OA没有导致对一般转录的极端抑制，并且似乎克服了与现有CDK9抑制剂相关的不一致的抗HCC疗效和高正常组织毒性。所有研究结果表明，线粒体自噬破坏是HCC治疗的一种有前途的策略，OA是开发线粒体自噬抑制剂的潜在候选者。

图文摘要

【前言】

在这项工作中，我们揭示了CDK9抑制剂在PINK1 PRKN介导的HCC细胞自噬过程中的潜在调控机制。此外，还开发了一种新的线粒体自噬抑制剂，即黄芩中主要的生物活性黄酮类化合物千层纸素A（OA）。OA是一种中度和可控的CDK9抑制剂，对HCC显示出巨大的治疗潜力，但对正常细胞的毒性较低。重要的是，OA可以通过抑制线粒体自噬来克服HCC耐药性。我们的研究有助于理解线粒体自噬在HCC治疗过程中所起的病理作用，并为靶向线粒体自噬破坏机制蛋白质的新策略提供了有力的证据。

【结果部分】

1.CDK9的抑制诱导线粒体功能障碍并抑制线粒体自噬。

2.CDK9的抑制通过调节PINK1-PRKN途径抑制线粒体自噬。

3.CDK9的抑制通过失活SIRT1-FOXO3-BNIP3途径促进PINK1的降解。

4.Oroxylin A诱导线粒体功能障碍并阻断线粒体自噬。

5.Oroxylin A通过失活SIRT1-FOXO3-BNIP3轴和下调PINK1-PRKN途径抑制线粒体自噬。

6.Oroxylin A下调肿瘤组织中SIRT1-FOXO3-BNIP3轴和PINK1-PRKN通路核心蛋白的表达和共定位。

7.Oroxylin A通过抑制PINK1 PRKN介导的线粒体自噬，延缓肿瘤生长并改善索拉非尼的治疗效果。

8.Oroxylin A通过下调PINK1 PRKN介导的线粒体自噬克服ADR耐药性。

9. OA阻断PINK1 PRKN介导的线粒体自噬和诱导线粒体功能障碍以治疗HCC的示意图。

在对HCC治疗（如DOX或索拉非尼）的反应中，受损的线粒体募集PINK1和PRKN，然后被自噬体包裹，导致线粒体自噬。这些自我保护机制促进线粒体更新，减少氧化应激，最终促进癌症细胞存活。CDK9通过激活SIRT1和增强SIRT1介导的FOXO3的去乙酰化来促进PINK1蛋白的稳定，这增加了FOXO3蛋白的稳定性和FOXO3调节的BNIP3转录。新型CDK9抑制剂oroxylinA通过失活SIRT1-FOXO3-BNIP3轴并直接抑制BNIP3的转录，诱导PINK1蛋白的不稳定，并减少PRKN向线粒体的募集，从而阻断PINK1-PRKN介导的线粒体自噬的启动。因此，OA通过抑制PINK1-PRKN介导的线粒体自噬，导致受损线粒体的积累和HCC细胞的凋亡，显示出强大的抗肝癌活性，可以克服耐药性。

【结论与讨论】

总之，我们的研究结果表明，线粒体自噬在具有线粒体功能障碍的HCC细胞中频繁上调，并帮助肝癌细胞在药物治疗或其他应激下生存。CDK9是线粒体自噬的关键调节因子，其抑制通过失活SIRT1-FOXO3-BNIP3轴来阻断PINK1-PRKN介导的线粒体自噬。此外，CDK9抑制剂OA显著增强了索拉非尼和DOX的治疗效果，提示了一种潜在的HCC新治疗策略。

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