李闯创团队JACS：Pedrolide的高效全合成

导读

近日，南方科技大学李闯创教授团队，完成了具有重要生理活性、很大挑战性的大戟类二萜Pedrolide的高效不对称全合成。该工作总共历经17步，合成了超过200毫克的Pedrolide，为其进一步的生物学研究打下了坚实的基础，也为后继开展创新药物的研发提供了重要的技术支撑。

正文

在2020年底，Ferreira课题组从巨大戟属植物Euphorbia pedroi Molero and Rovira中，分离并报道了天然产物Pedrolide（5毫克）。该分子具有不同于之前分离天然产物的新骨架，因此将其归属为新一类天然产物Pedrolane。其在生源上由巴豆烷骨架经过Michael加成、缩环反应和一系列氧化反应后得到。生物活性方面，在2-20mM浓度时，Pedrolide表现出了对P-糖蛋白（P-glycoprotein）表现出了有效的控制，因为该糖蛋白对于抑制癌细胞的抗药性有重要的影响，因此Pedrolide具有联合治疗癌症的潜力。结构上，Pedrolide具有六个紧密的环系，包括独特的[2.2.1]骨架，且高度氧化，还具有12个连续的手性中心，包括了3个季碳手性中心。因此，Pedrolide具有很大的合成挑战性。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

图1：Pedrolide的逆合成分析（图片来源于JACS）

李闯创教授团队对该分子的逆合成分析如图1所示，Pedrolide（1）可以通过若干官能团转化（FGI）从2生成，主要包括环丙烷化。化合物2可以通过关环复分解（RCM）反应、选择性环氧开环反应由3制备。化合物3可以通过羰基的烯丙基化和巴豆基化由4生成。羰基4可以通过若干FGI由5合成，主要包括非对映选择性环氧化和对甲氧基苯基（PMP）基团的氧化裂解。双环[2.2.1]庚烷环系统可通过6的分子内Diels-Alder（IMDA）反应生成。化合物6可以通过 Wittig 反应由7制备。最后，化合物7将通过环戊二烯 (8) 和反式对甲氧基肉桂醛 (9) 的对映选择性ene反应得到。

图2：化合物2的合成（图片来源于JACS）

该路线从双环[2.2.1]骨架5的合成开始。作者采用并优化了Hayashi的不对称环戊二烯ene反应，在11(20 mol%)存在下，8和9的对映选择性烯反应可以由 TMS 保护的二苯基脯氨醇（10, 10 mol%）催化，得到7(1-取代的环戊二烯) 及其混合物区域异构体7a（2-取代环戊二烯）。7和7a的Wittig反应得到6和6a的混合物。在120 °C下发生预期的IMDA反应，生成了5作为单一产物。该结果表明不需要分离区域异构体6和6a。此外，上述8和9的系列反应可以在一锅法串联中实现，得到三环化合物5，收率54%（50克规模）。在LDA 和MeI作用下单一的得到13。化合物13在m-CPBA的作用下对双键进行立体选择性环氧化，然后用RuCl3和NaIO4对PMP部分进行氧化裂解，得到14。随后通过carboxy-inversion反应和 Ley 氧化，将所得的羧酸（30 g规模）转化为羰基化合物4。最初，在-50 °C，烯丙基化的产物含有的是错误的C8立体化学（C8-a-H）。当用KHMDS（1.2 当量）在-50 ℃下一锅法处理所得产物时，可以获得了具有所需C8立体化学 (C8-b-H) 的化合物15。用巴豆基氯化镁格式试剂（16）对15中的酮羰基进行加成，得到3(11R)和3’(11S)的混合物，比例为1:2。所需的产物3是次要产物。作者经过广泛的研究，最终在BF3•OEt2存在下，用E-巴豆基三氟硼酸钾（17a）实现了15的非对映选择性巴豆基化，得到3作为单一非对映异构体。值得注意的是，在类似条件下使用 Z-巴豆基三氟硼酸钾（17b）也可以以 70% 的收率获得单一非对映体形式的产物3'。随后，RCM反应在Hoveyda-Grubbs II催化剂（HG II，5 mol%）的 催化下顺利进行，得到18。利用LiCuMe2可以实现18的区域选择性环氧开环反应，所得醇盐与BnBr继续反应得到2。值得注意的是，上述合成路线提供了大量的2（>80 g），证实了该路线的可靠性。

图3：Pedrolide的全合成（图片来源于JACS）

随后，化合物2中的双键与K2OsO4•2H2O 和 NMO 进行非对映选择性双羟基化，然后一锅法的使用TEMPO进行选择性氧化位阻较小的C13-羟基，得到19。随后，在KHMDS、DIPEA和HMPA的共同作用下与MOMBr反应得到烯醚20。作者初步探索了二甲基卡宾的直接环丙烷化反应，在-78 ℃下没有发生反应，延长反应时间或提高反应温度导致底物逐渐分解。最终，MOM 烯醚20与CHBr3和NaOt-Bu产生的自由卡宾进行环丙烷化反应，然后在LiCuMe2和MeI的作用下进行偕二甲基化，得到21。这种自由卡宾环丙烷化可以制备出超过1.5 g的21，具有所需的C12和C13羟基的蒈烯[6-3]并环体系。

接下来，21中的两个MOM基团在盐酸的作用下被脱去，得到二醇22，产率87％。作者随后探索了22中C12和C13羟基的选择性酯化。有趣的是，在 Wender 之前的漂亮的合成工作中，类似片段上的C13羟基被证明是比C12羟基更具反应性的酯化位点。然而，我们发现22中的C12羟基更具反应性。作者筛选了酯化反应的多种常规条件，大多数条件只提供了C12酯作为唯一或主要产物。最终，通过将异丁酰氯和三乙胺缓慢加入预热的22的DCM溶液中，以1:1的比例得到了23和24。通过将不需要的C12酯23分离，并用K2CO3/MeOH再生二醇22。通过3个循环后以77%的总产率获得所需的C13酯24。接下来，作者尝试使用BzCl或Bz2O在各种碱、溶剂和温度下进行经典苯甲酰化。然而，这些条件都没有提供所需的苯甲酰酯。C12羟基周围的空间位阻可能阻止了苯甲酰化过程。经过广泛的研究，在60 °C下用 BzOTf1 和吡啶与24反应得到所需的 C12 苯甲酰酯。值得一提的是，如果22中的C12羟基先被苯甲酰化，将完全阻止后续C13羟基的酯化。最后，通过催化氢化脱去22中的苄基，然后通过一锅的DMP氧化得到1，完成(+)-Pedrolide的不对称全合成。值得注意的是，通过这种方法合成了超过 200毫克 的 (+)-Pedrolide (1)，证明了该合成路线的可靠性。

小结

李闯创教授团队通过串联的ene反应、Wittig反应、分子内Diels-Alder反应，一步高效构建了Pedrolide的[2.2.1]庚烷核心骨架，随后历经关环烯烃复分解、自由卡宾的环丙烷化等关键反应，以17步完成了大戟二萜Pedrolide的高效不对称全合成。该工作为其进一步的生物学研究提供了重要的物质基础。

文献详情：

Wen Zhang, Peng-Cheng Yu, Chen-Yun Feng, and Chuang-Chuang Li*.Asymmetric Total Synthesis of Pedrolide.J. Am. Chem. Soc. 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c14150

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