慢淋患者突发乙肝“大三阳”！究竟是谁把它“激活”了……

*仅供医学专业人士阅读参考

从检验角度看“BTK抑制剂相关HBV再激活”

撰文丨王哲

慢性淋巴细胞白血病（CLL）简称“慢淋”，是一类好发于中老年的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤。临床表现：外周血淋巴细胞增多、肝脾及淋巴结肿大，并累及淋巴系统以外其他器官，晚期可表现为骨髓衰竭。

2013年布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）的问世，为CLL靶向治疗揭开了新篇章。作为一种小分子口服靶向药物，伊布替尼选择性抑制介导B细胞受体信号通路的关键酶——即Bruton酪氨酸激酶（BTK），从而影响B细胞活化、分裂和迁徙，并降低免疫细胞的活性，达到抑制白血病和淋巴瘤细胞中的B细胞受体信号传导通路，阻断肿瘤细胞增殖而凋亡。

在2019年第4版NCCN指南中，伊布替尼已成为初治CLL/SLL患者的唯一优选方案，可以明显延长慢性淋巴细胞白血病患者无进展生存（PFS）和总生存（OS），从而由免疫化疗进入了“chemo-free”时代，使治愈CLL成为可能。

而在BTK抑制剂治疗过程中，少数CLL病例可发生乙型肝炎病毒（HBV）再激活。现报道病案1例如下。

案例经过

患者老年女性，88岁，确诊慢性淋巴细胞白血病2年余。患者2年前体检发现白细胞升高就诊，当时查体，颈部、腹股沟、腋窝可触及多发肿大淋巴结，最大者约2cm×1.3cm，双肺呼吸音粗，肝脾肋下未触及。

• 腹部CT检查

1. 腹膜后、脾周、肠系膜间隙、盆腔、双侧腹股沟多发肿大淋巴结；2. 脾脏体积增大。

• 甲状腺彩超

甲状腺多发结节，双颈部多发肿大淋巴结。

• 骨髓象检查

骨髓增生活跃，淋巴细胞占74.5%，可见比例4.5%不典型淋巴细胞，考虑CLL，建议完善B-CLPD相关血液学检查。

• 骨髓流式

可见异常B淋巴细胞约占有核细胞5.85%，表达CD19、CD20dim、HLA-DR、CD23、CD5、CD45、CD22、Kappa、cKappa，考虑成熟小B细胞淋巴瘤，符合CLL表型。

• 骨髓病理

CD5+CD10-小B细胞淋巴瘤，符合慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。

最终患者确诊慢性淋巴细胞白血病Rai分期B期，Binet2期（CLL-IPI：6分 预后高危组）。2022年4月，患者HGB 80g/L、Plt 85×109/L，考虑疾病进展，开始应用伊布替尼靶向治疗。

2021年10月，患者初诊时乙肝标志物：抗-HBs（+）、抗-HBc（+）、抗-HBe (+)；2022年11月-2023年4月，患者乙肝标志物演变为：抗-HBc（+）；2024年1月，患者乙肝标志物：HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗-HBc（+），即“大三阳”；HBV-DNA 1.21×108IU/mL↑。

在排除感染因素的前提下，考虑HBV 再激活，并应用恩替卡韦抗病毒治疗。

HBV再激活（HBV reactivation）：HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBV DNA较基线升高≥ 2lgIU/ml，或基线HBV DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。

我国属于乙型肝炎病毒（HBV）感染中高流行地区。2006年的一项全国性调查显示：1-60岁人群中，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性率为7.2%，约占全球范围内HBV感染者的三分之一[1]。

《中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识》指出，淋巴瘤合并乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者在接受化疗或免疫抑制治疗时，可能会诱发HBV再激活。HBV再激活一方面会增加患者的肝炎发病率及相关病死率，另一方面可能会导致针对淋巴瘤的有效治疗中断，从而间接影响患者生存及预后。

目前尚不确定BTK抑制剂伊布替尼对乙型肝炎病毒再激活的作用，可能和感染者机体免疫反应失衡有关。而HBV再激活的风险取决于多种因素，主要包括肿瘤的类型及所接受的治疗方案、宿主因素及病毒学因素等[2]。

相同的危险因素下，不同HBV感染状态的再激活风险存在差异，由高到低依次为：HBsAg（+）者> HBsAg(-) / 抗-HBc（+）者> HBsAg（-）/抗-HBc（+）/抗-HBs（+）者。另外HBV BCP区/前C区突变（如G1896A、G1764A等）、preS/S区突变（如T /S120、L143、I126……）等，都可能是HBV再激活的危险因素。

HBV再激活临床表现不一，程度较轻者可表现为无症状性肝酶增高，严重者可出现肝衰竭征象。

如何规避和处理HBV再激活？

对于患者而言，应在使用BTK抑制剂前明确乙型肝炎病毒状态。若患者目前或既往有乙型肝炎病毒感染，建议在接受治疗前咨询肝炎专科医师，并依据当地诊疗常规监测管理，以防止乙型肝炎复发。如果患者为乙型肝炎核心抗体阳性，则须接受预防性抗乙型肝炎病毒治疗；同时注意检测HBV DNA水平，如果水平升高，通常伴随着肝功能损伤[1,2]。

所有接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者，开始治疗前均应常规筛查HBsAg、抗-HBc和/或HBV DNA（A1）。对于HBsAg和/或HBV DNA阳性者，在开始化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗前至少1周、特殊情况可同时应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗（A1）。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，若使用B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，或伴进展期肝纤维化/肝硬化，建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗（B1）[3]。

由于慢性淋巴细胞白血病患者机体免疫功能失调增加了HBV再激活的风险，而BTK抑制剂产生的免疫抑制易诱发HBV再激活的产生，因此，积极预防、准确诊断和处理HBV再激活应得到临床和实验室医师足够的重视和关注，为CLL的治疗创造安全有效的条件。

注：SLL 小淋巴细胞淋巴瘤、ETV 恩替卡韦、TDF 富马酸替诺福韦酯、TAF 艾米替诺福韦、NAs 核苷（酸）类似物。

HBV再激活风险患者的管理流程：

中国淋巴瘤合并HBV感染患者 管理流程示意图[4]：

参考文献：

[1] Molica S, Levato L, Mirabelli R, Tedeschi A, Lentini M. Feasibility and safety of therapy with ibrutinib after antiviral control of hepatitis B virus (HBV) reactivation in chronic lymphocytic leukemia patients. Leuk Lymphoma. 2018 Nov;59(11):2734-2736. doi: 10.1080/10428194.2018.1436175. Epub 2018 Feb 21. PMID: 29465275.

[2] 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗白血病联盟, 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟. 伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识（2019年版）[J] . 白血病·淋巴瘤,2019,28 (8): 449-456. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2019.08.001

[3]022版中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版) [J] . 中华传染病杂志, 2023, 41(1) : 3-28.推荐意见22：

[4] 中华医学会血液学分会, 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会, 中华医学会肝病学分会. 中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识 [J] . 中华血液学杂志,2013,34 (11): 988-993. DOI

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本文来源丨检验医学网

责任编辑丨舒豪

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