Sarpong组JACS：虎皮楠生物碱Daphenylline的11步最短全合成

导读

最近，加州大学伯克利分校（UCB）Richmond Sarpong课题组通过增加分子多余复杂性/键裂解策略，实现虎皮楠生物碱daphenylline的11步高效全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c12953）。该路线中体现出“增加分子多余复杂性/键裂解策略”的反应和转化包括：1）通过去芳构化Buchner环加成合成双环[4.1.0]庚烷，再经C-C键裂解构建起七元环；2）通过硫杂-Paternò-Bǜchi光促[2+2]环加成和立体专一性硫杂环丁烷还原，构建起合成难度极大的全碳季碳立体中心。

背景介绍和逆合成分析（Figure 1）：

逆合成分析（retrosynthetic analysis）是复杂分子合成计划关键，可以从目标化合物出发，根据其结构复杂性降低，对可断键进行鉴别分类，最终得到足够简单和商业可得的起始原料。自从著名有机化学家E. J. Corey首次提出这一概念，逆合成分析已被应用于逆合成算法的设计，在天然产物和相关药物分子的计算机辅助合成计划（CASP）中起着重要作用。尽管CASP工具已被证明足以满足中等合成难度目标分子的需求，但应用网络分析（network analysis）可以识别出高复杂分子的最佳逆合成断键。通过网络分析识别出作为分子拓扑结构中复杂位点的最大桥接环，可以最大限度地的简化断键，得出复杂天然产物高效合成途径的起点。

Daphenylline（1, Figure 1A）是由昆明植物所郝小江院士团队在2009年从长序虎皮楠（Daphniphyllum longeracemosum）的果实中分离得出的一种虎皮楠生物碱（Org. Lett.2009, 11, 2357–2359）。该天然产物是一个复杂的6/6/6/5/7/5稠合六环分子，由一个2-氮杂双环[3.3.1]壬烷片段和独特的5/7/5三环体系以及一个苯环组成，包括6个手性中心，其中一个是全碳季碳立体中心。全合成方面，上海有机所李昂课题组在2013年首次完成其全合成，随后Fukuyama课题组（2016）、北大翟宏斌课题组（2018）、邱发洋课题组（2019、2021）、西湖大学陆海华课题组（2022）相继完成了其全合成。最近，昆明植物所杨玉荣课题组（J. Am. Chem. Soc.2024, DOI: 10.1021/jacs.3c12741）和加州大学伯克利分校（UCB）Richmond Sarpong课题组都完成其最新全合成（J. Am. Chem. Soc.2024, DOI: 10.1021/jacs.3c12953）。Richmond Sarpong课题组的逆合成分析如Figure 1B所示：商业可得的吡啶化合物11和苊烯12（acenaphthene），发生吡啶去芳构化/芳基化反应，得到ɑ-芳基哌啶酮10；10经Buchner环加成反应增大分子复杂性，得到化合物9；9发生6π电环化开环反应，得到α,β-不饱和内酰胺8，构建起七元环；8可以通过不对称共轭加成转化成化合物7，构建起关键的全碳季碳立体中心；7的C1-C2键连接，可以构建起桥环，从而得到天然产物daphenylline（1）。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

Daphenylline的全合成（Schemes 1-3）：

基于Figure 1B所示逆合成分析，作者首先尝试合成哌啶酮10。如Scheme 1所示，苊烯基溴化镁13和哌啶11发生加成反应，然后用Cbz保护所生成氨基得到中间体14。盐酸酸化14后得到二氢吡啶酮15。Zn/AcOH还原15的烯烃双键，然后用钯碳氢气脱去Cbz保护基，得到哌啶酮16。16经N-乙酰化和Fukuyama组报道的TsNHNHTs/TMG重氮化（Org. Lett.2007, 9, 3195−3197），以76%的一锅反应，得到Buchner环加成所需前体10。

重氮化合物10在筛选出的二聚醋酸铑催化下，发生分子内Buchner环加成，以55%的产率得到产物9（X-ray）。反应中，将10的二氯己烷溶液缓慢滴加入二聚醋酸铑的稀释二氯甲烷溶液（0.1 M）中，可以有效降低铑卡宾体二聚副反应。加入分子筛保持反应体系严格无水，也可以减少O-H键插入副产物的生成，提高反应整体产率。化合物9虽然具有体高张力，但作者尝试了自由基、碳正离子、过渡金属催化键裂解方法，都未能实现开环。最后，在微波辐射条件下，成功实现开环，得到环庚二烯中间产物17。机理方面，作者认为反应经历了对旋6π电环化开环生成去芳构化的环庚三烯中间体，然后经同面[1,5]氢迁移发生再芳构化，实现七元环和远处C10立体中心的同时构建。17经钯碳氢气选择性还原烯烃双键得到固体18（X-ray），18再经酮羰基还原，最终得到醇8。9至8的三步转化，可以通过89%的高产率一锅反应实现。

为了构建C5位全碳季碳立体中心，作者首先尝试了共轭甲基加成策略。尝试使用甲基亲核试剂如Gilman试剂Me2CuLi、Me3Al/Ni(acac)2，甲基自由基源PhthN-OAc/IrIII，甲基替代物如Nagata试剂Et2AlCN、1,3-二噻烷和Corey−Chaykovsky环丙烷化等开展反应，都未能得到理想产物。失败的可能原因有两点：1）四取代烯烃的高位阻环境；2）C4位置的去质子化或互变异构化会导致二氢吡咯环去活化。为此，作者尝试采用[2+2]环加成/还原裂解策略实现全碳季碳的构建。受Padwa组和Trauner组研究工作启发，作者发现在IrIII三线态光敏剂催化下，经400 nm LED辐射，可以得到硫杂-Paternò-Bǜchi光促[2+2]环加成反应产物硫杂环丁烷（thietane）20。20在还原剂雷尼镍、二碘化钐、LiDBB条件下开展脱硫化（desulfurization），都未得到产物。最后，作者发现20被氢化铝锂还原开环后，用雷尼镍淬灭，可以得到理想顺式构型甲基化产物21（X-ray）。氢化铝锂还原后升温至70℃继续反应，可以将酰胺羰基还原，从而一步实现季碳构建和酰胺还原，以64%的产率得到产物7。

为了连接C1-C2键，作者首先尝试酸促进7的Grewe环化，但效果都不理想。可能原因是哌啶环芳基化需要船式构型，或者反应中所得碳正离子中间体易发生非理想反应。为此，作者将7氧化成酮12，12在氢溴酸作用下发生环化，得到理想产物23（23:epi-23=1:1.4）。23经酯化和Barton−McCombie还原，转化成(±)-daphenylline（1），实现其全合成。

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

完成daphenylline的消旋体全合成后，作者尝试实现其对映选择性合成。如Scheme 2所示，在Hayashi组报道的铑催化不对称1,4-加成条件下（J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 6240−6241），芳基锌试剂26和二氢吡啶酮25发生反应，以60%产率和99% e.e.值得到产物27。27经ɑ-甲基化和Cbz脱除，以93% e.e.值得到哌啶酮16，16可用于(−)-1的全合成。27的绝对构型可通过其二茂铁衍生物28的X-单晶衍射分析可以确定。

（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

对于关键的还原开环构建全碳季碳反应（Scheme 1,20至7转化），作者开展了反应机理研究（Scheme 3）。如Scheme 3A所示，1）氢化铝锂还原20后，用盐酸水溶液淬灭，可得到顺式硫醇30，这证明硫醇的生成是在雷尼镍脱硫化发生之前；2）氘代氢化铝锂参与的同位素标记实验所得产物31，除C21位甲基含两个氘外，C6位也含氘，这证明C6位氢是通过氢介导硫杂环丁烷引入而不是脱硫化步引入。结合这些实验，作者提出如Scheme 3B所示可行性机理：氢化铝锂进攻20的硫原子得到烯醇化物32，32经动力学质子化，生成硫醇盐30，30在雷尼镍还原下发生脱硫化，生成产物21。

（Scheme 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

总之，Richmond Sarpong课题组以商业可得试剂为原料，实现虎皮楠生物碱daphenylline的11步最短全合成。作者希望“增加分子多余复杂性/键裂解策略”，能够对传统的“键构建/增加复杂性策略”形成有效补充。

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