中药抗肿瘤-1区: 淫羊藿素协同线粒体自噬抑制剂增强肝细胞癌线粒体自噬抗癌功效和凋亡作用

【写在前面】：本期推荐的是由南方医科大学中医学院和药学院、青蒿素研究中心-中国中医科学院中药研究所等研究团队合作近期发表于Cancer Letters(IF15.1）的一篇文章，揭示淫羊藿素与自噬/线粒体自噬抑制剂通过PINK1/Parkin介导的肝细胞癌线粒体自噬协同增强抗癌功效和凋亡作用。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Icaritin with autophagy/mitophagy inhibitors synergistically enhances anticancer efficacy and apoptotic effects through PINK1/Parkin-mediated mitophagy in hepatocellular carcinoma

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现和快速传播迫切需要替代治疗方案。对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌相关感染需要新的抗菌药物和靶点。基于本研究，从雷公藤根中提取天然产物雷公藤红素。在体外和体内有效对抗MRSA。多组学分析表明，雷公藤红素的分子作用机制可能与Δ1-吡咯啉-5-羧酸脱氢酶（P5CDH）有关。通过比较野生型和rocA缺陷MRSA菌株的特性，证明脯氨酸分解代谢途径的第二酶P5CDH是抗菌剂的一个新的尝试靶点。通过分子对接、生物层干涉测量和酶活性测定，证实雷公藤红素可以影响P5CDH的功能。此外，通过定点蛋白质诱变发现，Lys205和Glu208残基是雷公藤红素与P5CDH结合的关键。最后，机制研究表明，雷公藤红素通过与P5CDH结合诱导氧化应激并抑制DNA合成。本研究结果表明，雷公藤红素是一种很有前途的先导化合物，并证实P5CDH是开发抗MRSA新药的潜在靶点。

【前言】

肝细胞癌（HCC）是全球死亡率较高的原发性肝癌，占85%-95 % 原发性肝癌的发病率。手术切除和移植被认为是疾病早期的主要治疗方法。不幸的是，大多数肝癌都是在疾病的晚期被诊断出来的，这使得手术方法无效。尽管索拉非尼和乐伐替尼可作为晚期HCC治疗的一线药物，但这些药物在3个月时的总生存率仅略有提高。目前，由于HCC固有的化疗耐药性，化疗对其无效。因此，开发创新的治疗药物来有效治疗HCC是至关重要的。

传统药物衍生的天然产物和提取物因其独特的生物活性和减少的副作用而成为新型抗癌药物的潜在宝库。淫羊藿素（ICA）是从淫羊藿属植物中提取的一种异戊二烯黄酮类生物活性化合物。它具有广泛的药理作用，包括缓解性功能障碍、骨质疏松和心血管疾病。更重要的是，一些基础和临床研究已经证实了ICA治疗不同类型实体瘤，特别是晚期HCC的安全性和有效性。ICA已获准在中国上市，用于治疗不可切除的晚期HCC患者。此前，一些研究表明，ICA的抗肿瘤活性主要源于其抑制细胞增殖和迁移以及调节免疫反应的能力。重要的是，ICA还因其显著参与调节细胞凋亡和自噬以发挥其抗癌活性而闻名。然而，目前，ICA调节线粒体自噬-细胞凋亡串扰的具体机制尚不清楚。

在本研究中，我们证明ICA通过诱导线粒体损伤和凋亡来抑制HCC细胞的增殖和迁移。此外，ICA可引起PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬，从而抵消其自身的细胞毒性作用。我们随后发现，对线粒体自噬的药理学或遗传学抑制显著增强了ICA的抗癌作用。研究ICA对线粒体自噬和细胞死亡的调节作用，将丰富我们对抗癌治疗中线粒体自噬的理解，增强ICA的抗癌特性，并建立针对线粒体自噬与细胞凋亡之间相互作用的癌症治疗新策略。

【结果部分】

1.ICA通过促进细胞凋亡来抑制HCC细胞的生长、增殖和迁移。

2.ICA促进HCC细胞线粒体凋亡和自噬。

3.ICA导致HCC细胞线粒体功能障碍和ROS生成。

4.ICA诱导多种线粒体蛋白降解。

5.ICA诱导的线粒体自噬依赖于PINK1和Parkin。

6.ICA提高pSer65-Ub水平并促进自噬受体向线粒体易位。

7.自噬/线粒体自噬抑制剂增强ICA的抗癌功效。

8.研究概要。淫羊藿素与自噬/线粒体自噬抑制剂通过PINK1/Parkin介导的HCC线粒体自噬协同增强抗癌功效和凋亡效应。

【结论与讨论】

总之，我们的研究鉴定了淫羊藿素ICA，一种来自中草药的天然化合物，它通过诱导线粒体功能障碍和mtROS的产生来抑制HCC细胞的生长、增殖和迁移。进一步的研究表明，ICA诱导的线粒体自噬是这些作用增强HCC细胞凋亡的机制。我们的数据强调了ICA作为PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬诱导剂的新作用。此外，PINK1/Parkin的敲除和自噬/线粒体自噬抑制剂的应用显著促进了ICA诱导的细胞死亡和凋亡，表明靶向自噬/自噬是对抗化疗耐药性和增强抗癌治疗的新方法。然而，在这些领域还需要进一步的临床研究。此外，必须进行更多的研究来确定自噬/线粒体自噬的特异性抑制剂，并进一步探索ICA的详细分子机制，以促进新的治疗策略的开发。

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