一个幸运的决定，让他为一整个研究领域插上了翱翔的翅膀

▎药明康德内容团队编辑

在所有多细胞动物中，Wnt信号转导通路是最古老的发育信号通路之一。Wnt这一名称的由来也颇具趣味，有一种说法是它源自果蝇基因突变表型“无翅”（wingless）和哺乳动物的原癌基因int-1。随着科学家们对该通路的研究越来越深入，人们发现，它不仅参与了胚胎发育的生物学过程，同时还在癌症的形成和干细胞的分化调控中扮演着重要角色。

罗尔·纳瑟（Roel Nusse）博士是Wnt信号通路研究的重要推动者之一。2020年，加拿大盖尔德纳基金会将生物医学研究奖授予纳瑟教授时，《细胞》杂志发文对该领域的发展史进行了回顾，并称纳瑟教授是为这一整个领域“插上翅膀”的人，其在领域内的巨大贡献可见一斑。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料带大家一同回顾罗尔·纳瑟教授的发现之旅。

▲Roel Nusse博士（图片来源：药明康德内容团队制作）

发现全新的原癌基因

20世纪70年代末，罗尔·纳瑟还是荷兰癌症研究所病毒学系的一名博士研究生，他的研究课题是关于一种逆转录病毒MMTV，这种病毒会在某些小鼠中引起乳腺肿瘤。但当时，人们对于这种疾病的起源几乎一无所知。

起初，纳瑟博士的研究集中在MMTV的感染机制和病毒的蛋白质性质上。不过，随着“重组DNA技术”的兴起，科学家们开始有机会从另一个角度进行研究：从肿瘤细胞的DNA中寻找插入的原病毒基因。

为此，纳瑟博士进入了加州大学旧金山分校哈罗德·瓦尔姆斯（Harold Varmus）教授的实验室展开合作。瓦尔姆斯教授因发现细胞内的原癌基因（proto-oncogene）后来在1989年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

1982年，两人合作的研究成果在《细胞》上发表，他们发现了MMTV造成小鼠乳腺肿瘤的整合位点int-1。经过比对，int-1的基因序列与已知的癌基因没有任何同源性，也就是说，两位科学家发现的是一个全新的原癌基因。

▲纳瑟博士与瓦尔姆斯教授合作发现了第一个Wnt基因：小鼠乳腺癌的一个原癌基因int-1（图片来源：参考资料[2]）

一个幸运的决定

在回到荷兰癌症研究所后，纳瑟博士决定进一步研究int-1的生物学功能和致癌特性。而由于int-1的表达很特殊，纳瑟博士的研究一开始进行得非常不顺利。该基因的转录本只在小鼠胚胎中能检测到，一旦小鼠长大，它就不再表达了。为此，纳瑟博士还开发了int-1转基因小鼠，但这些小鼠通常在断奶前就全部死亡了，也无法给纳瑟博士提供更多线索。

1986年，纳瑟博士的转机出现了。在1980年代，很多调节果蝇发育的基因纷纷被克隆，德国科学家C. N. Volhard和Eric Wieschaus因分离鉴定出果蝇早期胚胎发育中一系列调控基因，后来摘得了1995年的诺贝尔奖。鉴于int-1基因在进化过程中高度保守，纳瑟博士由此产生了一个绝妙的主意——或许通过克隆int-1在果蝇中的同源基因，然后通过诱发基因突变来产生发育突变体，就能查明int-1基因在果蝇发育中的作用，进而初步了解int-1的生物学功能。

这个幸运的决定让纳瑟博士和他的同事很快找到了int-1同源基因在果蝇染色体上的位置，它原来是在发育过程中决定体节极性的关键基因wingless。纳瑟博士的工作不仅发现了int-1是哺乳动物中的一个原癌基因，还发现了这一基因的突变形式能够造成果蝇的发育缺陷。这项工作也让人们认识到，哺乳动物的致癌基因在生物正常发育中也有重要作用，该研究的结果于1987年被发表在了《细胞》杂志上。

纯化出活性Wnt蛋白，翻开领域新篇章

利用果蝇突变众多的遗传学研究优势，纳瑟博士的团队与其他研究组不断筛选可调控wingless的基因，这条信号通路上，其他核心分子的面目渐渐清晰。可尽管科学家们对Wnt信号通路的研究在十余年间不断取得突破，却始终无法成功分离出具有活性的Wnt蛋白。

2003年，纳瑟博士的研究团队终于率先攻克了这一难题。他们发现，Wnt蛋白由于翻译后脂质修饰而变得高度疏水，纯化分离过程中Wnt蛋白会因为溶解度低下而聚集，然后失去功能。因此，保持Wnt蛋白的溶解度是纯化出具有活性的Wnt蛋白的关键。通过在培养时将血清加入培养基，以及在纯化和分馏步骤中加入去垢剂，纳瑟博士团队首次成功纯化出了具有活性的小鼠Wnt蛋白。

▲成功纯化出有活性的Wnt3A蛋白后，研究人员可以直接测试Wnt蛋白如何平衡干细胞的自我更新和分化（图片来源：参考资料[2]）

值得一提的是，这项研究还发现Wnt蛋白能够作为干细胞的生长因子。该发现为纳瑟博士的研究翻开了新的篇章，大大推动了干细胞的研究。纳瑟博士研究组后续的工作显示，Wnt蛋白作为增殖和自我更新的信号，可以控制多种类型的干细胞。

如今，世界各地的研究人员将纯化的Wnt蛋白用作干细胞生长因子，并在此基础上发展出了新的类器官（organoid）培养。这一技术改变了基础干细胞研究，为再生医学带来了巨大的希望，并在2017年被《科学》杂志评选为了年度技术。

发掘Wnt信号通路在癌症治疗中的潜力

近些年来，纳瑟博士的研究集中于理解Wnt家族成员如何控制成体干细胞，尤其是在损伤或疾病情况下的反应。例如在肝脏损伤后，Wnt信号如何影响肝脏干细胞、促进器官愈合，以及这一信号通路在肝癌发展过程中可能扮演的角色。

▲二十多年来，纳瑟博士还坚持不懈地在网站上汇总更新Wnt领域的新发现和技术进展，让每一个新进入这一领域的研究者受益（图片来源：参考资料[4]）

几十年来，纳瑟博士的开拓性工作阐明了Wnt信号通路在控制正常胚胎发育和成体组织修复中的分子原理，也表明这一信号通路调控不当会导致癌症等疾病。这些洞见开启了靶向Wnt通路开发新疗法的大门。

如今，人们正在开发相关的药物，例如利用Wnt选择性抑制剂，阻断肿瘤中的异常信号传导；或是利用Wnt激活剂，动员干细胞自我更新，促进组织再生。尽管此类药物的研发仍处于起步阶段，但相信随着对Wnt信号转导通路的深入了解以及技术的不断进步，有望为各类患者带来更多有效的治疗选择。

尾声

罗尔·纳瑟博士的研究不仅为我们理解Wnt信号转导通路提供了深刻的见解，还为新型治疗策略和医学创新铺平了道路。除了盖尔德纳奖，纳瑟博士还曾获得过2017年的生命科学突破奖。

被授予这些重大科学奖项不仅是科学界对他个人的认可，也是对他领导的研究团队和整个Wnt信号转导领域的肯定。期待纳瑟博士的研究能为未来的医学和生物医学领域带来更多的启示和创新，为全人类的健康和福祉贡献更多力量。

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参考资料

[1] Celebrating Discoveries in Wnt Signaling: How One Man Gave Wings to an Entire Field. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.033

[2] Rijsewijk F, Schuermann M, Wagenaar E, Parren P, Weigel D, Nusse R. The Drosophila homolog of the mouse mammary oncogene int-1 is identical to the segment polarity gene wingless. Cell. 1987 Aug 14;50(4):649-57. doi: 10.1016/0092-8674(87)90038-9. PMID: 3111720.

[3] Roeland Nusse. Retrieved January 27, 2024, from https://breakthroughprize.org/Laureates/2/L3792

[4] the Wnt homepage Retrieved January 27, 2024, from http://web.stanford.edu/group/nusselab/cgi-bin/wnt/

[5] Willert K, Brown JD, Danenberg E, Duncan AW, Weissman IL, Reya T, Yates JR 3rd, Nusse R. Wnt proteins are lipid-modified and can act as stem cell growth factors. Nature. 2003 May 22;423(6938):448-52. doi: 10.1038/nature01611. Epub 2003 Apr 27. PMID: 12717451.

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