“合成致死”新靶点！诺华创新WRN抑制剂在华获批临床

▎药明康德内容团队编辑

1月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示， 诺华（Novartis）申报的1类新药HRO761获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型实体瘤。公开资料显示，HRO761是一款潜在“first-in-class”WRN抑制剂。Werner综合征RecQ解旋酶（WRN）是近年来发现的“合成致死”新靶点，对MSI-H肿瘤具有“合成致死”作用。

MSI-H是由于修复DNA错配的基因出现变异，导致在DNA中出现异常重复核苷酸序列。MSI-H可以在很多癌症类型中出现，其中包括结肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌等。WRN是一种具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶，在维持基因组稳定性的各种细胞过程中发挥重要作用，包括DNA复制、转录、DNA修复和端粒维持等。

根据此前于2019年发表在的一项研究报道，研究人员通过CRISPR筛选技术发现，编码WRN的基因对具有MSI-H特征的肿瘤生存至关重要。在MSI-H肿瘤模型中，抑制WRN的解旋酶活性会导致DNA双链断裂的产生，引发细胞凋亡。而对于微卫星稳定的肿瘤来说，抑制WRN活性没有明显效果。这些研究表明，靶向WRN的疗法可能像PARP抑制剂一样，基于“合成致死”原理，成为治疗具有MSI-H特征肿瘤的创新疗法。

HRO761正是诺华在研的一款靶向WRN的口服药物。根据研究人员在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的临床前研究结果，每日口服HRO761在CDX和PDX模型中均显示出有效性，所有适应症的疾病控制率均为70%。HRO761还以剂量依赖的方式诱导WRN降解，激活DNA损伤反应并诱导p53靶基因。体外联合伊立替康可加深对HRO761的敏感性，并在MSI-H结直肠癌细胞系中获得更持久的应答。该研究证明，HRO761有望为MSI-H肿瘤带来一种新的治疗方法，无论是单药还是与伊立替康联用。

根据 ClinicalTrials 官网 信息， 诺华正在美国、韩国、日本等地开展HRO761的1期首次人体临床研究，评估该产品单药或联合替雷利珠单抗或伊立替康，用于微卫星高度不稳定型或错配修复缺陷型肿瘤，以评估该产品的安全性、推荐剂量以及初步抗肿瘤活性。

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参考资料：

[1] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Jan 26 , 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d

[2] Chan et al., (2019). WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1102-x

[3]Abstract B143: HRO761, a first-in-class, clinical stage WRN inhibitor with potent preclinical anti-tumor activity in MSIhigh models. Retrieved Dec 1 , 2023, from https://aacrjournals.org/mct/article/22/12_Supplement/B143/730827/Abstract-B143-HRO761-a-first-in-class-clinical

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