早期肺癌诊断：液体活检的进展与趋势

*仅供医学专业人士阅读参考

回顾2023，液体活检在肺癌诊疗中取得了哪些新进展？

肺癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，及时地筛查和诊断是提升患者存活率的重要手段。在当代医疗实践的前沿，液体活检以其非侵入性、高灵敏度和高特异度的特点成为了辅助肺癌诊疗的一大利器。特别对于那些尚处患病早期，或不宜接受组织活检的患者来说，这一方法的应用弥补了传统筛查诊断技术的空缺。对此，“医学界”择取2023年国际学术年会中数项肺癌领域的探索性研究，见微知著，探讨液体活检在肺癌筛查和诊断领域的最新应用趋势，以供读者参考。

1.2023 ESMO

应用血浆中表观遗传修饰的核小体鉴别肺良恶性结节

目前，低剂量螺旋CT（LDCT）是肺癌筛查的标准手段，但其较高的假阳性率可能导致过度诊断，从而为患者造成潜在伤害和不必要的经济负担。为提高筛查的准确性，研究者试图通过定量免疫测定分析经LDCT筛查阳性的患者血浆样本，以检测其中包含组蛋白修饰的核小体，并利用一种简单的算法来帮助鉴别肺结节的良恶性。该算法将2021年收集的样本（n=561）作为训练集，并使用2022年收集的样本（n=245）作为验证集进行数据验证[1]。

研究入组的806名患者中，648人被诊断为肺癌或癌前病变，158人被诊断为良性病变。基于2021年的数据显示，该算法的诊断灵敏度为92%，特异度为82%。在区分癌性和良性结节方面，其受试者工作特征曲线（ROC曲线）的下面积（AUC）达到88%；同样，2022年的数据显示，该算法达到了60%的灵敏度和84%特异度，AUC为77%。经过验证测试，这一算法正确识别了58%的I期癌症患者和61%的原位癌患者。

结论：表观遗传核小体检测可以降低LDCT的假阳性率，具有诊断和预测肺癌预后的潜力。

2.2023 WCLC

一种基于血液的DNA甲基化panel检测

此前有研究表明，肺癌患者的预后情况与初诊时的分期密切相关，但由于起病隐匿，大多数患者在就诊时已是晚期。对此，研究者试图通过质谱法定量测量血液中五个候选基因的DNA甲基化水平，以期提高早期肺癌的诊断率。在训练集（740例健康对照和650例肺癌病例）中建立基于甲基化水平的早期检测模型，并在验证集（269例健康对照和195例肺癌病例）中通过二元logistic回归分析对该模型进行验证，其中，91.8%的肺癌病例收集于I期[2]。

结果显示，包含五个基因内35个CpG位点的DNA甲基化模型在训练集中的AUC为87.3%，灵敏度为78.2%，特异度为81%；在验证集中，AUC为86.9%，灵敏度为83%，特异度为80.8%。此外，I期亚组（n = 161）的AUC达到86.4%，IA期亚组（n = 149）验证集的AUC为85.9%。

结论：基于血液的DNA甲基化panel检测在早期肺癌患者的诊断中具有潜在价值，随着领域内的更多探索，这一检测技术有望为患者提供更多生存获益，从而助力提高肺癌患者的5年总体生存率。

3.2023 WCLC

通过分离循环肿瘤细胞（CTC）检测EGFR突变NSCLC

随着精准医疗理念的发展，靶向药被广泛地应用到肺癌的临床治疗中。ADAURA[4]研究表明，将EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼用于早期EGFR突变NSCLC的术后辅助治疗，可显著提高患者的五年总生存（OS）率，因此术后EGFR突变检测是改善这类患者生存质量的关键一步。

本研究[3]利用一种过滤装置，对12例入组患者血液中的CTC进行分离，并通过数字PCR技术检测CTC中DNA的EGFR突变状态。同时，研究者还对入组患者肿瘤组织中的EGFR突变状态进行了检测，以比较二者的一致性。最终，在6例血液样本和8例肿瘤组织样本中检测到了EGFR突变。经过匹配，有6例CTC和肿瘤组织的样本检测结果均为阳性，4例均为阴性，还有2例阳性仅在肿瘤组织样本中被检测到。该方法的灵敏度为75%，特异度为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为67%。

结论：通过该方法分离并检测血液中的CTC，对于测定NSCLC患者的EGFR突变状态具有一定潜力，然而，该研究结果还需要更多的临床试验进行进一步佐证。

专家点评

早期癌症筛查和鉴别诊断的技术不断进步，推动了肺癌临床诊疗向着更加精准化、个体化的方向发展，而对于相关生物标志物的研究和应用也成为了早期肺癌筛查诊断中的一个重要趋势。其中，肿瘤相关的遗传和表观遗传变化为肺癌提供了一系列潜在的早期检测标志物。例如文中提到的DNA甲基化、核小体、CTC，以及近年来引起广泛关注的循环肿瘤DNA（ctDNA）。通过对这些标志物的检测，可以在肺癌发展的早期阶段即捕捉到其中的生物学变化，从而进行及时的诊断和治疗，并延长患者生存。

然而，这些技术的临床应用还存在着许多需要克服的挑战，包括检测的可重复性、标志物临界点的确定、样本收集和处理流程的优化，以及其在不同人群中的临床适用性等。除此之外，还需在确保检测方法精确度的同时，考虑患者的经济水平，以便其在临床中的推广应用。如今，早期肺癌的筛查和诊断领域还涌现出多种基于血清、尿液或呼出气体分析的检测技术，这些技术的应用提高了肺癌筛查的可接受性和可及性，让肺癌步入“慢病化”管理的愿景逐步成为可能。

专家简介

何志成 教授

• 江苏省人民医院，南京医科大学第一附属医院胸外科副主任医师，副教授，临床医学博士，博士后

• 南京医科大学硕士研究生导师

• 先后获得江苏省政府留学奖学金，白求恩卓越外科临床研究基金，吴阶平医学基金会研究基金，江苏省卫健委等多项课题资助

• 哈佛医学院附属布莱根妇女医院胸外科Research Fellow

• 国际肺癌研究协会会员（IASLC Member）

• ATS, EJSO, BMC Medicine等杂志审稿人

参考文献：

[1]P-H. Chen， T-M. Tsai， D. Pamart， et al. Differentiation of malignant and benign lung nodules using epigenetically modified nucleosomes in plasma. ESMO 2023 ，133MO.

[2]F. Di， M. Li， Y. Yang， D， et al. A Novel Blood-Based DNAMethylation Panel for Detection of Lung Cancer at Very Early Stage .WCLC 2023 ，P1.13-07.

[3]S. Morita， H. Dejima， H. Nakanishi， et al.Challenge to Detect CTC-derived EGFR Mutation of Non-small CellLung.WCLC 2023，EP06.04-01.

[4]Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC.N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点