湘潭大学姬小趁课题组Org. Lett.：可见光诱导三氟甲基烯烃的脱氟苄基化反应

导语

C−H键官能团化是构建碳−碳和碳−杂原子键的一种强大合成策略。苄基C−H键是天然产物、药物和功能材料中广泛存在的结构，因此发展苄基C−H键的官能团化新策略成为有机化学工作者的重要课题之一。烷基芳烃是一类丰富易得的化学原料，在有机合成中通常被用作溶剂；也是一类多功能的有机合成子。Giese反应是一类自由基参与的烯烃共轭加成反应。尽管对Giese反应的研究取得了较多进展，但涉及苄基自由基的相关研究很少，这可能是由于苄基自由基容易发生自身二聚等副反应，从而使反应选择性难以控制。其中，新加坡国立大学吴杰课题组报道了一种高效的光介导苄基C−H键与缺电子烯烃的Giese反应，但是该反应的烯烃局限于连有2个强吸电子基团的烯烃和烯酮类物质。

偕二氟烯烃是药物化学中的一类重要化合物，也是一种有机合成中的重要中间体，可以转化为结构多样的有机氟化合物。因此，发展新颖高效的合成策略来构建多样化的偕二氟烯烃是有机化学工作者的研究热点之一。在这方面，基于α-CF3烯烃的脱氟功能化反应成为一种构建偕二氟烯烃的强大合成策略。其中，格氏试剂、有机锂等高活性有机金属试剂参与的SN2′-type反应是一种合成策略，但是这类反应通常需要在非常苛刻的条件下进行。近年来发展了一些新颖的经由自由基历程的α-CF3烯烃脱氟功能化反应，高效构建了多样化的偕二氟烯烃类物质。但是，基于苄基C-H键的脱氟苄基化反应则未见报道，仍需进一步研究。近日，湘潭大学化学学院姬小趁课题组在前期可见光诱导烷基芳烃苄位C-H键官能团化的研究基础（Org. Lett.2023, 25, 3800; Org. Chem. Front.2023, 10, 890; Green Chem.2022, 24, 3293; Green Chem.2022, 24, 8324; Green Chem.2021, 23, 7790）上，报道了一种可见光诱导烷基芳烃参与的脱氟苄基化反应，在温和条件下实现了一系列苄基化偕二氟烯烃的高效构建。相关成果发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c03713）。

图1. 烷基芳烃参与的Giese反应和α-CF3烯烃的脱氟功能化（来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

可见光诱导三氟甲基烯烃的脱氟苄基化反应

作者以α-CF3联苯乙烯与对甲氧基甲苯为模板反应进行条件优化，并最终确定[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)]PF6为光催化剂，NaBr为添加剂，K2HPO4为碱，丙酮为溶剂，能够以78%的分离收率得到目标产物。在最优条件下，作者考察了该反应的底物普适性，发现α-CF3烯烃苯环上的取代基位点和电子效应对反应产率影响不大，都能以中等至优秀的产率得到目标产物（图2）。且醚、硫醚、酰胺、氯、溴、三氟甲基、乙酰基、酯基、腈基、硝基、烯基等都能在反应体系中兼容。二苯并呋喃和喹啉等杂芳环衍生物也能顺利发生反应。值得注意的是，活泼的氧-α位sp3 C-H键也能在体系中兼容，相关底物都能高选择性发生脱氟苄基化反应。此外，1，4-双三氟甲基烯基苯能够发生双重脱氟苄基化，并以中等产率得到目标产物。

图2. 三氟甲基烯烃类的底物范围（来源：Org. Lett.）

接下来，作者考察了烷基芳烃的底物普适性，发现多种取代的甲苯衍生物都能顺利发生反应（图3）。此外，2-甲基噻吩也能以35%的产率得到目标产物。值得注意的是，乙基苯、正丁基苯和异丙基苯等二级或三级苄基C−H键也能顺利发生反应，并以38-74%的产率得到偕二氟烯烃产物。

图3. 烷基芳烃的底物范围（来源：Org. Lett.）

作者对反应的应用进行研究（图4）。首先，多种药物分子衍生物如氟尼酸、环丙贝特、吉非罗齐、二丙酮-D-葡萄糖、萘普生和苯佐卡因，都能顺利发生反应得到苄基化的偕二氟烯烃产物。该反应能够以克级规模进行，并以69%的产率得到目标产物。此外，作者还对偕二氟烯烃产物的进一步转化进行研究，包括Pd/C催化加氢还原、氟羟基化、环丙烷化等，经简单处理能转化为结构多样的含氟化合物。

图4. 药物分子衍生物转化和产物应用（来源：Org. Lett.）

接下来，作者对反应机理进行研究（图5）。首先自由基抑制剂TEMPO能够完全抑制该反应，并且用高分辨质谱捕检测到了苄基-TEMPO加合物；自由基时钟实验表明环丙基甲苯反应后生成了苄基化产物和开环产物的混合物，说明该反应可能经历苄基自由基的中间体。此外，动力学同位素效应（KIE）实验表明甲苯苄基C-H键的断裂可能是反应的决速步骤。作者还通过Stern-Volmer荧光淬灭实验研究催化剂与底物的相互作用，发现α-CF3烯烃和NaBr都能淬灭激发态光催化剂，并且α-CF3烯烃的淬灭更强，而甲苯则不能发生淬灭作用。

图5. 机理研究（来源：Org. Lett.）

基于上述机理研究，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先，光催化剂IrIII在蓝色LED灯照射下得到激发态（E1/2 (IrIV/*IrIII), −0.89 V vs SCE），其与α-CF3烯烃（1a: Ered = −0.41 V vs SCE）发生单电子转移，得到自由基阴离子A和强氧化性IrIV（E1/2 (IrIV/IrIII), 1.69 V vs SCE）。烷基苯经氧化、脱质子得到苄基自由基中间体，并且再生光催化剂IrIII。苄基自由基与中间体A发生自由基加成，经脱氟得到偕二氟烯烃产物。此外，该反应也可能经历另一种反应过程，溴化物与激发态光催化剂发生还原淬灭得到溴自由基，其攫取烷基苯中的苄基H得到苄基自由基中间体，再经进一步转化得到目标产物。

图6. 可能的反应机理（来源：Org. Lett.）

综上所述，湘潭大学姬小趁课题组发展了一种可见光诱导烷基芳烃参与的三氟甲基烯烃的脱氟苄基化反应，在温和条件下实现了一系列苄基化偕二氟烯烃的高效构建。多种药物分子衍生物都能顺利发生反应并以较好产率得到目标产物。该反应具有官能团兼容性好、条件温和、绿色高效等优点，在复杂分子后期官能团化方面具有广泛的应用前景。这一成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c03713）上。该论文实验部分由湘潭大学化学学院硕士研究生石昱涛完成，通讯作者为湘潭大学姬小趁副教授。研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、湖南省教育厅科学研究项目及河南师范大学化学化工学院开放研究基金的资助。

教授简介

姬小趁，湘潭大学化学学院副教授，硕士生导师。2009年6月毕业于河南工业大学，获得理学学士学位。2014年6月毕业于华南理工大学，获得工学博士学位，同年进入湘潭大学化学学院工作，目前主要从事环境友好型有机合成化学新策略开发与应用，在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Green Chem.、Org. Lett.等国际知名期刊上发表SCI 论文30余篇，1篇论文入选ESI 高被引论文，2 篇入选Green Chem.期刊年度热点论文，授权发明专利4项。荣获“2019年教育部高等学校科学研究优秀成果自然科学一等奖（第五完成人）”、“教育部学术新人奖”、“湖南省优秀青年基金”等。

邀稿

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