上海
撰文 | Qi
过去十年，癌症治疗已取得显着进展，利用单克隆抗体（mAb）阻断程序性细胞死亡蛋白1（(PD-1）免疫检查点已被证明在不同类型肿瘤的部分患者中引发持久反应，但PD-1 mAb重振T细胞的效应状态和抗肿瘤活性的详细分子机制尚不完全清楚。越来越多的研究表明PD-1+耗竭前体T细胞（TPEX）和树突状细胞（DCs）在aPD-1抗肿瘤免疫治疗过程中扮演关键角色。其中，TPEX可作为aPD-1反应中提供治疗反应性效应细胞的来源，传统I型树突细胞（cDC1s）可通过抗原呈递给CD8+T细胞并分泌IL-12以激活CD4+T细胞及其向Th1极化，进而增强抗肿瘤免疫反应。最近的数据表明，患者中的TPEX-DC共定位与多种肿瘤类型的良好预后相关【1-3】，这些发现提示肿瘤微环境（TME）内T细胞与DC串扰可能有助于引发有效的抗肿瘤免疫反应。
2024年1月18日，来自以色列魏茨曼科学研究所的Rony Dahan团队等在Cell杂志上合作发表了一篇题为Bispecific dendritic-T cell engager potentiates anti-tumor immunity的文章，他们通过对肿瘤微环境进行单细胞转录组分析来识别限制aPD-1治疗所涉及的DC相关途径，证明cDC1s和T细胞之间的串扰对于有效的aPD-1介导的抗肿瘤反应至关重要。基于这些发现，他们设计并开发了一种可促进PD-1+T细胞和cDC1s之间物理相互作用的双特异抗体（Bispecific DC-T cell engager, BiCE），并证实该抗体可促进有效的肿瘤特异性免疫。
该团队首先对205只接受aPD-1治疗的荷瘤小鼠及对照小鼠引流淋巴结（dLN）、脾脏和肿瘤中的CD8+T细胞进行scRNA-seq分析，观察到CD8+T细胞分泌的cDC1s趋化因子Xcl1在早期高表达，随后利用Xcr1-iDTR小鼠评估cDC1s耗竭对aPD-1疗法的影响，aPD-1 mAb对肿瘤的显著抑制作用在注射DTx诱导cDC1s耗竭后完全丧失，支持cDC1s与CD8+T细胞的相互作用对有效抗肿瘤反应的重要性。基于此，他们设计了一种双特异性抗体（BiCE），其中一个Fab臂结合cDC1s表面分子CLEC9A，另一臂结合PD-1阻断其与PD-L1相互作用，给小鼠注射BiCE后24小时可观察到肿瘤dLN中cDC1-T细胞结合体频率增加，这群CD8+T细胞的IFN-γ、CD69表达水平以及肿瘤杀伤能力提高，且BiCE可引起侵袭性的Lewis肺癌和B16F10黑色素瘤的肿瘤生长速度和体积显着降低。值得注意的是，BiCE可产生强大的“远隔效应”，不仅在注射部位，还可明显控制远处病灶的肿瘤体积，此外，在手术切除原发黑色素瘤后，给予BiCE还能显著限制肺转移。
为了更详细地表征BiCE如何促进抗肿瘤免疫，该团队评估了IFN-γ和IL-12的表达水平。与aPD-1单一疗法相比，在注射BiCE后cDC1-T细胞结合体表现出显著升高的IL-12和IFN-γ，说明BiCE可介导高效促炎DC-T突触的特征。对获取的BiCE或aPD-1 mAb单一治疗的B16F10肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）进行分析发现前者引起CD8+T细胞增加而调节性T细胞频率降低，对这些T细胞的scRNA-seq分析结果显示BiCE使TILs成为更具促炎和抗肿瘤的表型，在其他类型荷瘤小鼠中也观察到了类似现象。
综上所述，这项工作证明TME内T细胞与cDC1s间的串扰对于抗肿瘤反应至关重要，开发出的新型双特异性抗体通过桥接免疫细胞，增强了有效抗肿瘤免疫所需的通讯途径，不仅对原发瘤，还能对远处病灶显示出持久且显著的抑制效果。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.011
制版人：十一
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